Alagille-syndroom: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever

Bij het Alagille-syndroom is de lever en het hart bij een patiënt aangetast in combinatie met typische afwijkingen aan het gezicht. De patiënt heeft defecten in de galwegen waardoor gal zich ophoopt in de lever en schade aan de lever ontstaat. De hartafwijkingen zijn zeer variabel in soort en uitgebreidheid, en daarnaast gaan deze van mild tot ernstig. Daarnaast zijn andere symptomen mogelijk bij deze multisystemische aandoening. De diagnose vormt daarom een uitdaging. Heel wat behandelingen zijn mogelijk bij het verlichten van de symptomen. In 1973 beschreven Watson en Miller voor het eerst de familiaire hartafwijking en de aangeboren leveraandoening. Alagille et al beschreven het syndroom meer in detail in 1975.

• Synoniemen Alagille-syndroom
• Epidemiologie syndroom van Alagille
• Oorzaken en erfelijkheid
• Symptomen: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling aandoening
• Prognose: Zeer variabel
• Expertisecentrum

Synoniemen Alagille-syndroom

Synoniemen voor het Alagille-syndroom (AS) omvatten:

• arteriohepatische dysplasie (AHD)
• cholestase (galstuwing met vernauwing of afsluiting van galwegen) met perifere pulmonalisstenose
• gebrek aan interlobulaire galwegen
• het Alagille-Watson syndroom
• het cardiovertebraal syndroom
• het hepatofacioneurocardiovertebrale syndroom
• het Watson-Miller syndroom
• lever ductulaire hypoplasie
• syndromaal galweggebrek

Epidemiologie syndroom van Alagille

De geschatte prevalentie van Alagille-syndroom bedraagt 1 op 30.000-100.000 pasgeborenen. Dit cijfer is mogelijk nog hoger. Niet bij alle patiënten komen namelijk leverproblemen voor. Bijgevolg zijn patiënten die enkel een hartafwijking hebben, niet opgenomen in de geschatte prevalentie. De ziekte kent voorts geen seksuele voorliefde.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

In meer dan 90% van de gevallen zijn mutaties (veranderingen) in het JAG1-gen de oorzaak van het Alagille-syndroom. Bij ongeveer 7% van de patiënten met het Alagille-syndroom zijn kleine deleties van genetisch materiaal gevonden. Bij enkele andere patiënten zijn mutaties in een ander gen geïdentificeerd (NOTCH2). De gemuteerde genen zijn betrokken bij de embryonale ontwikkeling van de lichaamsstructuren in de ontwikkelende embryo. Bij een genmutatie treden bijgevolg fouten op tijdens de ontwikkeling, met name aan de galwegen, het hart en de wervelkolom, en de gelaatstrekken.

Overervingspatroon

De overerving van deze ziekte verloopt via een autosomaal dominante wijze. Dit houdt in dat één kopie van het gewijzigde of verwijderde gen in elke cel voldoende is om de aandoening te veroorzaken. Bij ongeveer 30 tot 50% van de patiënten is de aandoening het gevolg van een genmutatie of deletie van één betrokken ouder. Andere gevallen zijn het gevolg van nieuwe mutaties in het gen of nieuwe deleties van genetisch materiaal. Deze gevallen doen zich voor bij patiënten zonder een familiale geschiedenis van de aandoening.

Symptomen: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever

Bij de meeste patiënten komen milde tot ernstige symptomen van geelzucht en hartgeruisen tot uiting voor de leeftijd van zes maanden. Elke patiënt vertoont zich met andere symptomen en ook de ernst en uitgebreidheid varieert, zelfs binnen de familie.

Gezicht

Patiënten met het Alagille-syndroom hebben typische gelaatstrekken die meestal pas op latere leeftijd zichtbaar zijn. Deze omvatten een breed, prominent voorhoofd, diepliggende ogen die ver uit elkaar staan (hypertelorisme), een langgerekte neus met bolvormige tip (zadelneus) en een kleine, spitse kin.

Hart

Het Alagille-syndroom gaat gepaard met verschillende hartproblemen gaande van hartgeruisen tot ernstige structurele afwijkingen. Bij de patiënt treedt pulmonalisstenose soms op. Hierdoor gaat een verminderde bloedstroom van het hart naar de longen. Pulmonalisstenose gebeurt mogelijk in combinatie met een gat tussen de twee onderste hartkamers, wat in medische termen gekend is als "ventrikelseptumdefect". Soms gaan hierbij nog andere hartafwijkingen samen. Deze combinatie van hartafwijkingen is gekend als "tetralogie van Fallot". Sommige patiënten met het Alagille-syndroom hebben enkel een hartafwijking maar geen leverziekte of andere typische kenmerken van de aandoening.

Lever

Als gevolg van afwijkingen in de galwegen ontstaat bij de patiënt in de eerste drie maanden van het leven leverschade. De galwegen voeren gal (hetgeen helpt om vetten te verteren) van de lever naar de galblaas en de dunne darm. De galwegen zijn bij het Alagille-syndroom verstopt, smal, misvormd, en minder in aantal aanwezig (galweggebrek, cholestase). Hierdoor hoopt gal zich op in de lever en ontstaan littekens met als gevolg dat de lever niet meer goed afvalstoffen uit het bloed kan elimineren. Symptomen als gevolg van leverschade bij het Alagille-syndroom omvatten geelzucht (icterus), vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie), een jeukende huid, en afzettingen van cholesterol in de huid (xanthoom). De leverproblemen leiden soms tot levercirrose en leverfalen.

Bijkomende symptomen

De aandoening tast mogelijk eveneens de hersenen en het ruggenmerg (centraal zenuwstelsel) en de nieren aan. Embryotoxon is de naam van een mogelijke oogcomplicatie die optreedt bij het Alagille-syndroom. Hierbij is het hoornvlies vertroebeld in de voorste of achterste oogkamer. Ook is bij de patiënt een slechte groei en gewichtstoename aanwezig. De ontlasting is verder bleek en dun. Bloedstollingsproblemen en zachte, verzwakte botten (rachitis) zijn andere symptomen.

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek

Wanneer een patiënt minstens drie van de volgende vijf klinische bevindingen heeft naast een galwegdefect, wijst dit in de richting van het Alagille-syndroom: symptomen van een leverziekte of cholestase, een hartafwijking, een skeletafwijking (waardoor de groei is aangetast), een oogafwijking en/of typische gelaatstrekken.

Diagnostisch onderzoek

Wegens de grote verscheidenheid van de symptomen, is de diagnose voor de arts soms lastig te stellen. De arts voert een uitgebreid bloedonderzoek en urineonderzoek uit. Een abdominale echografie (= echografie van de buik), een ERCP-onderzoek en een echoscopie zijn andere nuttige diagnostische instrumenten. Bij eenradiografisch onderzoek (= röntgenfoto) van de wervelkolom, ziet de arts bij sommige patiënten een ongebruikelijke vlindervorm van de botten van de ruggengraat. Voorts is een echocardiografie nodig om Wolff-Parkinson-White of hemodynamisch significante, rechtszijdige hartafwijkingen uit te sluiten. Voorts voert de arts ook nog een leverbiopsie uit. Soms voert de arts zelfs een laparotomie en intra-operatieve cholangiografie uit om de diagnose te bevestigen. Een genetisch onderzoek bevestigt in veel gevallen de diagnose.

Differentiële diagnose

Bij volgende aandoeningen zijn een combinatie van symptomen aanwezig die lijken op de symptomen van het Alagille-syndroom. De arts verwart soms één van deze aandoeningen met het Alagille-syndroom, en daarom zijn ze gekend als de differentiële diagnose:

• aangeboren leverfibrose (littekens in lever door herhaalde verwonding)
• extrahepatische biliaire atresie
• galgangatresie
• neonatale geelzucht (geelzucht bij baby's)
• polycystische nierziekte
• progressive familiale intrahepatische cholestase
• sinonasale manifestaties van mucoviscidose
• tyrosinemie (opbouw van aminozuur tyrosine in het bloed met veel symptomen)

Behandeling aandoening

Bij de multidisciplinaire behandeling van de patiënt werken een nefroloog (nierarts), een neuroloog, een orthopedisch chirurg, een tandarts, een gastro-enteroloog, oogarts, cardioloog, een leverarts en/of een diëtist samen. Zij behandelen de symptomen en trachten complicaties te voorkomen, maar zijn niet in staat om het syndroom te genezen. De patiënt krijgt vitaminesupplementen voor een optimale groei en ontwikkeling. Daarnaast is een aangepast dieet nodig. Antihistaminica verlichten de symptomen van jeuk. Een preventieve antibioticakuur is voorts nodig bij patiënten met pulmonalisstenose. Ook vaccinaties zijn belangrijk, zowel voor virale hepatitis A als voor een pneumokokkeninfectie (infectie veroorzaakt door pneumokokkenbacterie), vooral als ascites (= vochtophoping in de buik) aanwezig is. Soms is een levertransplantatie vereist. Hartchirurgie is nodig bij hartafwijkingen.

Prognose: Zeer variabel

De vooruitzichten van deze aandoeningen zijn zeer variabel en hangen af van de aard en ernst van de symptomen.

Expertisecentrum

De Alagille polikliniek opende haar deuren voor het eerst in 2015. Deze bevindt zich in Utrecht, meer bepaald in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Hierbij krijgen patiënten zo veel mogelijk onderzoeken bij diverse artsen op één bepaald moment.