Crigler-Najjar syndroom: Te hoog bilirubinegehalte in bloed

Het Crigler-Najjar syndroom is een zeldzame genetische aandoening waarbij de patiënt een te hoog bilirubinegehalte in het bloed heeft. Bij de ziekte ontbreekt namelijk een specifiek leverenzym dat nodig is om bilirubine af te breken. Geelzucht is daarom een typisch kenmerk van het syndroom. Dit leidt soms ook tot vermoeidheid, problemen met de spierspanning en neurologische afwijkingen. De ziekte kent 2 types met elk eigen symptomen en de ernst varieert eveneens. Dit houdt ook in dat de behandeling op een andere manier verloopt. De prognose is variabel en afhankelijk van het type waaraan de patiënt lijdt. Meestal zijn de vooruitzichten echter vrij somber. Drs. Crigler en Najjar beschreven in 1952 voor het eerst een familie met deze aandoening.

• Synoniemen Crigler-Najjar-syndroom
• Epidemiologie aandoening
• Oorzaken en erfelijkheid
• Symptomen: Geelzucht
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling type 1 en 2
• Prognose: Neurologische problemen
• Complicaties van te hoog bilirubinegehalte in bloed

Synoniemen Crigler-Najjar-syndroom

Het Crigler-Najjar-syndroom is eveneens gekend onder deze synoniemen:

• Arias syndroom (type II Crigler-Najjar)
• Bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency
• Crigler-Najjar syndrome
• Erfelijke ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
• Familiaire niet-hemolytische Ongeconjugeerde Hyperbilirubinemie
• Glucuronyltransferase deficiëntie (type I Crigler-Najjar)
• Hereditary hyperbilirubinemia unconjugated
• Ziekte van Crigler Najjar

Epidemiologie aandoening

De incidentie bedraagt naar schatting op 1 in 750.000-1.000 000 mensen wereldwijd. In Nederland lijden enkele tientallen patiënten aan de ziekte. De diagnose van de aandoening is moeilijk en daarom is de werkelijke frequentie mogelijk hoger. Het Crigler-Najjar syndroom treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

Mutaties (= wijzigingen) in het UGT1A1-gen veroorzaken het Crigler-Najjar syndroom. Dit gen bevat instructies voor het maken van het bilirubine uridine difosfaat glucuronosyltransferase (bilirubine-UGT) enzym, dat vooral te vinden is in levercellen en nodig is voor het verwijderen van bilirubine uit het lichaam. Door de genmutaties werkt het bilirubine-UGT enzym niet meer goed. Patiënten met CN1 (type 1) hebben geen enzymfunctie, terwijl dit bij patiënten met CN2 (type 2) minder dan 20 procent van de normale functie bedraagt. Bij het Crigler-Najjar syndroom ontstaan hoge niveaus van de giftige stof bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie). Bilirubine wordt geproduceerd bij de afbraak van rode bloedcellen. Het lichaam verwijdert deze stof na een chemische reactie in de lever, waarbij een omzetting gebeurt van de toxische vorm van bilirubine (ongeconjugeerde bilirubine) naar een niet-toxische vorm (geconjugeerde bilirubine). Patiënten met het Crigler-Najjar syndroom bouwen ongeconjugeerde bilirubine op in het bloed (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie). Door de aandoening ontstaat bijgevolg ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en geelzucht.

Overerving

Het Crigler-Najjar syndroom kent een autosomaal recessief overervingspatroon. Dit houdt in dat beide kopieën van het gemuteerde UGT1A1-gen aanwezig moeten zijn opdat de ziekte tot uiting komt. Het Gilbert-syndroom, een minder ernstige aandoening, treedt op als slechts één kopie van het gemuteerde UGT1A1-gen aanwezig is.

Symptomen: Geelzucht

Bilirubine heeft een oranje-gele kleur. Bij hyperbilirubinemie ontstaat bij de geboorte of in de kindertijd een gele verkleuring van de huid en het wit van de ogen (geelzucht, icterus). Daarnaast hebben patiënten vaak een bleke, kleigekleurde ontlasting. Ernstige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie leidt tot kernicterus.

Milde symptomen door kernicterus

Kernicterus is een vorm van hersenschade veroorzaakt door de ophoping van ongeconjugeerde bilirubine in de hersenen en zenuwweefsels. Kernicterus leidt tot mildere symptomen zoals onhandigheid, problemen met de fijne motoriek en onderontwikkeling van het tandglazuur. Baby's met kernicterus zijn vaak erg moe (slaperig) en hebben een zwakke spierspanning (hypotonie). Deze baby’s vertonen episodes van verhoogde spierspanning (hypertonie, spasticiteit) en een gebogen rug. Braken, koorts, lusteloosheid en/of onvoldoende voedingen komen bij kernicterus ook tot stand.

Ernstige symptomen door kernicterus

Kernicterus resulteert eveneens in andere neurologische problemen, zoals onvrijwillige kronkelende bewegingen van het lichaam (choreoathetose), stuipen (oncontroleerbare fysieke bewegingen en veranderingen in het bewustzijn), verwardheid, gehoorproblemen of een verstandelijke beperking.

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek

Hardnekkige geelzucht bij een kind wijst mogelijk op deze ziekte. De diagnose van het Crigler-Najjar syndroom vormt voor de arts echter een uitdaging. Meerdere diagnostische onderzoeken zijn bijgevolg nodig om de ziekte te identificeren.

Diagnostisch onderzoek

Met een leverbiopsie krijgt de arts reeds informatie over de ziekte. Een bloedonderzoek en urineonderzoek zijn bovendien nodig. De bevestiging diagnose gebeurt aan de hand van een genetisch onderzoek.

Differentiële diagnose

Volgende aandoeningen verwart de arts mogelijk met het Crigler-Najjar syndroom omdat de symptomenreeks gelijkaardig is:

• het Dubin-Johnson-syndroom
• het Gilbert-syndroom
• het Rotor-syndroom (verhoogd bilirubinegehalte met geelzucht)
• resusantagonisme (isoimmunisatie)

Behandeling type 1 en 2

De behandeling van het Crigler-Najjar syndroom is gericht op het verlagen van het ongeconjugeerde bilirubinegehalte in het bloed. De behandeling van de verschillende types verloopt op een verschillende manier.

Type 1

Een snelle behandeling is noodzakelijk bij het Crigler-Najjar syndroom type1 om de ontwikkeling van kernicterus tijdens de eerste paar maanden van het leven te voorkomen. De arts zet hiervoor agressieve fototherapie (lichttherapie) in. Tijdens deze behandeling richt de arts intens fluorescerend licht (blauw licht) op de blote huid, terwijl de ogen afgeschermd zijn. Hierdoor verlaat bilirubine sneller de huid en breekt dit sneller af. De fototherapie is levenslang vereist. Bij een hogere leeftijd of hoog BMI-gehalte is de huid dikker en heeft de fototherapie minder effect. Vanaf vierjarige leeftijd werkt fototherapie met andere woorden minder goed.

Infecties, episodes van koorts en andere ziekten behandelt de arts onmiddellijk om de kans op het ontwikkelen van kernicterus te verminderen.

Plasmafererse zorgt voor een lagere bilirubinegehalte in het bloed. Hierbij verwijdert de arts ongewenste stoffen (toxinen, metabolische stoffen en plasmadelen) uit het bloed. Tijdens de behandeling gebeurt een scheiding van bloedcellen met plasma. De arts vervangt plasma door andere menselijke plasma en vervolgens gaat het bloed dan terug naar de patiënt.

Een levertransplantatie is de enige effectieve behandeling van patiënten met Crigler-Najjar syndroom type 1.

Type 2

De behandeling van type 2, waarbij geen kernicterus optreedt, gebeurt op een andere manier. De patiënt reageert op de behandeling met fenobarbital, een bepaald medicijn. In ernstige gevallen is fototherapie eveneens vereist. Andere patiënten hebben geen behandeling nodig maar krijgen wel regelmatig controleonderzoeken.

Prognose: Neurologische problemen

Type 2 (CN2) is veelal minder ernstig omdat deze patiënten geen kernicterus en dus geen schade aan de lever of neurologische problemen ontwikkelen. Zij leven meestal tot in de volwassenheid. Bij type 1, dat zeer ernstig is, overlijdt een patiënt in de kindertijd als gevolg van kernicterus. De kernicterus veroorzaakt namelijk veelal levensbedreigende schade aan de hersenen. Dankzij een goede behandeling leven ze wel tot gemiddeld het derde decennium. De patiënt lijdt wel levenslang aan geelzucht. Krijgt de patiënt geen behandeling, dan komt hij in de kindertijd reeds te overlijden.

Complicaties van te hoog bilirubinegehalte in bloed

Mogelijke complicaties omvatten een vorm van hersenschade veroorzaakt door geelzucht (kernicterus) en chronische geelzucht.

Lees verder

• Hyperbilirubinemie: Te hoge bilirubinespiegels in bloed