Genetische varianten (mutaties) van taaislijmziekte

Taaislijmziekte (ook wel bekend als cystic fibrosis of mucoviscidose) is een ernstige, chronische ziekte die vooralsnog niet te genezen is. Het is een erfelijke aandoening. Beide ouders moeten drager zijn van het gen wat taaislijmziekte veroorzaakt, om een kind met de ziekte te kunnen krijgen. Wanneer beide ouders drager zijn, is er een kans van 1 op 4 dat het kind ook daadwerkelijk taaislijmziekte heeft. Er zijn meer dan 1.800 mutaties (varianten) bekend van het gen wat taaislijmziekte veroorzaakt. In dit artikel worden de 10 meest voorkomende genetische varianten besproken.

Wat is taaislijmziekte?

Taaislijmziekte is één van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen. Bij mensen met taaislijmziekte werken de in de cel aanwezige zoutkanaaltjes (CFTR-eiwit), niet of minder goed. Daardoor is het slijm in de organen dikker dan normaal. Daardoor kunnen er (grote) problemen optreden in diverse organen, vooral in de longen en darmen. Omdat infecties in de luchtwegen door het taaie slijm makkelijk kunnen optreden, treedt na verloop van tijd vaak longschade op. De toenemende schade aan de longen beperkt de gemiddelde levensverwachting van mensen met taaislijmziekte. Vaak is op den duur een longtransplantatie nodig, maar komt helaas niet altijd op tijd. In Nederland hebben circa 1.500 mensen taaislijmziekte.

Wat voor invloed hebben genetische varianten (mutaties) op de ziekte?

Het taaislijmziekte gen codeert voor een specifiek eiwit, het Cystische fibrose transmembraan conducter regulator (CFTR) eiwit. Bij iemand met taaislijmziekte is sprake van een verandering (mutatie) in het taaislijmziekte gen, waardoor het CFTR eiwit niet goed functioneert. Wanneer iemand alleen drager is van de ziekte, en dus slechts één mutatie heeft, functioneert het CFTR-eiwit minder dan normaal maar wel voldoende zodat geen klachten optreden. De klachten en verloop van de ziekte worden mede bepaald door de mutaties die iemand heeft, maar het is niet de enige factor. Ook omgevingsfactoren en andere genetische factoren spelen een rol.

Klassen

De specifieke mutaties die iemand heeft veroorzaken taaislijmziekte ieder op hun eigen manier. De mutaties worden onderverdeeld in vijf klassen:

• Klasse 1: Er is geen chloridekanaal aanwezig
• Klasse 2: Er is geen chloridekanaal aanwezig
• Klasse 3: Een chloridekanaal is aanwezig maar wordt niet aangestuurd en werkt dus niet
• Klasse 4: er is een chloridekanaal aanwezig, maar het kanaal werkt onvoldoende
• Klasse 5: Er is een werkend chloridekanaal aanwezig maar het zijn er veel te weinig

De tien meest voorkomende mutaties in Nederland

DeltaF508

De DeltaF508 mutatie is de meest voorkomende mutatie van taaislijmziekte in Nederland. Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 74,4 % de DeltaF508 mutatie. Ongeveer 1 op 30 mensen in Nederland is drager van de DeltaF508 mutatie, zonder de ziekte te hebben. De DeltaF508 mutatie bestaat al vele duizenden jaren lang. Schattingen lopen uiteen van 11.000 tot 34.000 jaar. Onduidelijk is waar de mutatie oorspronkelijk vandaan komt, maar de mutatie komt zeker al duizenden jaren lang in Europa voor. Mogelijk komt de mutatie oorspronkelijk uit het Midden Oosten of Azië. Het is in Europa de meest voorkomende mutatie.

De DeltaF508 mutatie is een zogenoemde klasse II mutatie. In klasse II mutaties is een fout in het CFTR kanaal gemaakt dat afgebroken wordt voor het in de celwand kan komen. Patiënten die 2 klasse II mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

A455E

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 3,6 % de mutatie A455E. De mutatie komt oorspronkelijk uit Normandië (Frankrijk). In Nederland komt de mutatie vooral voor in het zuiden. Ook komt de mutatie veel voor bij Franse Canadezen. Uit onderzoek blijkt dat mensen met de mutatie A455E ook andere genetische overeenkomsten hebben. Mogelijk hebben deze patiënten dan ook dezelfde voorouder en is de mutatie vanuit Frankrijk in Nederland en in Canada terecht gekomen.
De A455E mutatie is een klasse V mutatie. In deze klasse werken de CFTR kanalen normaal, maar is het aantal kanalen te laag. Patiënten die 2 klasse V mutaties dragen, hebben meestal een minder ernstig ziektebeeld.

G542X

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,8 % de mutatie G542X. In Nederland komt de mutatie vooral voor in het zuiden. Ook buiten Europa komt de mutatie voor. De mutatie komt mogelijk oorspronkelijk uit de regio rond de oostelijke kust van de Middellandse Zee. Tussen 1.500 en 400 v.Chr. vertrokken de belangrijkste zeevaarders en handelaars van de Middellandse Zee en stichtten overal koloniën. Genetisch onderzoek laat zien dat de mutatie opvallend veel aanwezig is in de oorspronkelijke koloniën.

De G542X mutatie is een klasse I mutatie. In klasse I mutaties wordt het CFTR kanaal helemaal niet aangemaakt. Patiënten die 2 klasse I mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

R117H

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,7 % de mutatie R117H. De mutatie komt in Europa en Amerika voor. De mutatie komt in Europa relatief het meest voor in het Verenigd Koninkrijk en Ierland, maar is daar ook niet algemeen.

De R117H mutatie is een klasse III mutatie. Bij klasse III mutaties wordt het CFTR kanaal normaal aangemaakt en in de celwand geïntegreerd, maar kan het niet geactiveerd worden. Of de R117H mutatie tot symptomen leidt verschilt echter per persoon en is mede afhankelijk van de mutatie op het andere chromosoom.

1717-1G>A

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,5 % de mutatie 1717-1G>A. De mutatie wordt in Europa relatief veel aangetroffen in België en Frankrijk. Behalve in Europa is de mutatie ook aangetroffen bij mensen met taaislijmziekte in Israël en Afrika, in Amerika echter niet.

De R117H mutatie is een klasse I mutatie. In klasse I mutaties wordt het CFTR kanaal helemaal niet aangemaakt. Patiënten die 2 klasse I mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

S1251N

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,2 % de mutatie S1251N. Buiten Europa komt de mutatie niet of nauwelijks voor.

De S1251N mutatie is een klasse III mutatie. Bij klasse III mutaties wordt het CFTR kanaal normaal aangemaakt en in de celwand geïntegreerd, maar kan het niet geactiveerd worden. Patiënten die 2 klasse III mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

R553X

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,2 % de mutatie R553X. Buiten Europa komt de mutatie weinig voor. De R553X mutatie is een klasse I mutatie. In klasse I mutaties wordt het CFTR kanaal helemaal niet aangemaakt. Patiënten die 2 klasse I mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

N1303K

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1,1 % de mutatie N1303K. De mutatie komt veel voor in de landen rond de Middellandse Zee, het meest in Tunesië. De mutatie komt wijd verspreid over de wereld voor.

De N1303K mutatie is een zogenoemde klasse II mutatie. In klasse II mutaties is een fout in het CFTR kanaal gemaakt dat afgebroken wordt voor het in de celwand kan komen. Patiënten die 2 klasse II mutaties dragen hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

R1162X

Van de bij mensen met taaislijmziekte aangetroffen mutaties betrof 1% de mutatie R1162X. De mutatie komt veel voor in noordoost Italië en heeft zich hier vandaan verder verspreid over Europa en daarbuiten.

De R1162X mutatie is een klasse I mutatie. In klasse I mutaties wordt het CFTR kanaal helemaal niet aangemaakt. Patiënten die 2 klasse I mutaties dragen, hebben meestal een ernstig ziektebeeld. Deze patiënten hebben de ‘klassieke’ symptomen van taaislijmziekte.

3272-26A>G

Van de mensen met taaislijmziekte heeft 1 % de mutatie 3272-26A>G. De mutatie komt in verschillende landen van Europa voor en ook daarbuiten.

De 3272-26A>G mutatie is een klasse V mutatie. In deze klasse werken de CFTR kanalen normaal, maar is het aantal kanalen te laag. Patiënten die 2 klasse V mutaties dragen, hebben meestal een minder ernstig ziektebeeld.

Lees verder

• Hygiëne bij taaislijmziekte – wat is nodig en wat niet?
• Toekomstige medicijnen en therapieën bij taaislijmziekte