I-cell disease: een lysosomale stapelingsziekte

I-cell disease, ook wel Mucolipidosis II (ML II) genaamd, is een lysosomale stapelingsziekte, welke voor kinderen al op jonge leeftijd dodelijke gevolgen kan hebben. De ziekte is zeldzaam en komt naar schatting in Nederland slechts bij 1 op de 625.000 kinderen voor. I-cell disease is autosomaal recessief overerfbaar en de oorzaak van de ziekte ligt in een fout bij de modificatie van enzymen die binnen de cel een essentiële rol spelen.

Situatie binnen gezonde cel

Om te beginnen wordt de situatie van enzymtransport binnen een normale cel toegelicht. Binnen de cel worden eiwitten gevormd, en door middel van transport over de membranen komen deze eiwitten terecht op de plek in de cel waar ze thuishoren. Dit eiwit kan bijvoorbeeld een enzym zijn, welke een bepaalde reactie binnen een organel moet katalyseren. De vorming van deze eiwitten gebeurt voor een groot deel op het membraan van het endoplasmatisch reticulum. Het endoplasmatisch reticulum is een organel welke meerdere functies heeft, waaronder de vorming van eiwitten. Een van de organellen die een op het endoplasmatisch reticulum gevormd eiwit als einddoel kan hebben, is een lysosoom. De lysosoom is een organel dat als voornaamste functie heeft het afbreken en in kleinere stukken knippen van afvalstoffen van de cel, zodat deze gerecycled kunnen worden of door de cel kunnen worden uitgescheiden. Dit afbreken wordt gedaan door verschillende enzymen, die in het afbraakproces allemaal een specifieke taak uitvoeren.

Vanaf het endoplasmatisch reticulum wordt het eiwit aan het Golgi apparaat afgeleverd. De voornaamste functie van het Golgi apparaat is zorgen dat de eiwitten aangeleverd door het endoplasmatisch reticulum allemaal op de juiste plek in de cel, dus in het juiste organel, terechtkomen. Het Golgi apparaat vervult zo als het ware de rol van 'postkantoor'. Zo kan het Golgi apparaat aan een eiwit herkennen dat het bijvoorbeeld voor een lysosoom bedoeld is, en het hier naartoe sturen. Daarnaast maakt het Golgi apparaat aan de afgeleverde eiwitten nog wat aanpassingen. In het geval van eiwitten die naar een lysosoom moeten, is dit ervoor zorgen dat het eiwit een M6P, mannose-6-fosfaat, groep bevat. Deze M6P-groep op het eiwit wordt later in het Golgi apparaat door een M6P-receptor herkend en wordt hieraan gebonden. Deze receptor heeft als taak om het eiwit vanaf het Golgi apparaat te transporteren naar de lysosoom. Aangekomen bij de lysosoom wordt het eiwit dan door een receptor herkend, waarna het gevormde eiwit probleemloos de lysosoom in gelaten kan worden. Dit enzym kan vervolgens zijn taak binnen de lysosoom gaan vervullen en een specifiek deel van het afbraakproces op zich nemen.

Situatie bij disfunctioneren

Op het moment dat één of meerdere van de enzymen in de lysosoom niet goed werkt of werken, ontstaat er een probleem. Een bepaalde stof die door het ontbrekende enzym omgezet zou moeten worden, wordt dan niet omgezet en stapelt zich hierdoor op. Een dergelijke afwijking in de stofwisseling kan dan ook leiden tot een zogenaamde lysosomale stapelingsziekte, waartoe ook I-cell disease behoort. De oorzaak hiervan kan zijn dat de enzymen in de lysosoom niet goed werken, maar er kan ook een probleem zijn in het eerdere transport van het eiwit naar de lysosoom, waardoor het benodigde enzym simpelweg nooit in het lysosoom aankomt; dit is bij I-cell disease het geval.

Het specifieke defect bij I-cell disease

Bij patiënten met I-cell disease ontbreken er enkele enzymen in de lysosomen. De basis van dit probleem ligt in het transport van het Golgisysteem naar de lysosomen. De desbetreffende enzymen die nodig zijn in de lysosomen worden wel geproduceerd door het endoplasmatische reticulum, en worden vervolgens aan het Golgi apparaat afgeleverd. Maar het probleem ontstaat daar waar door een enzymdefect de plaatsing van de M6P-groep op het eiwit door het Golgi apparaat uitblijft. Het feit dat het eiwit nu geen M6P-groep bevat, heeft tot gevolg dat de M6P-receptor, welke het eiwit naar de lysosoom zou brengen, het eiwit niet herkent en er niet aan bindt. Het eiwit wordt dan ook niet naar de lysosoom gebracht, maar wordt in plaats daarvan de cel uit getransporteerd. Het eiwit is nu buiten de cel terechtgekomen en kan dus geen deel uitmaken van de afbraakprocessen binnen de lysosoom. Terwijl in de lysosomen de afvalproducten zich opstapelen, komen de enzymen die voor de lysosomen bedoeld waren in de bloedbaan terecht. Zo ontstaat de lysosomale stapelingsziekte I-cell disease.