Mutaties van cellen

Bij een mutatie wordt er een verandering doorgevoerd in de samenstelling van het erfelijke materiaal. Er kunnen nieuwe stukken DNA bijkomen of verdwijnen en ook in de lettervolgorde van afzonderlijke DNA-sequenties kunnen er allerlei wijzigingen plaatsvinden. Radioactieve stralingen zijn de hoofdverdachten voor het ontstaan van mutaties. Deze hebben een groot energetisch vermogen en dringen diep in de weefsels door en kunnen er het DNA in de celkern verstoren.

• Algemeen
• Het proces van kopiëren
• Soorten mutaties
• Mutaties met behoud van de hoeveelheid DNA
• Mutaties met een verandering van de hoeveelheid DNA
• Mutaties met een verstoorde transcriptie en/of processing van het mRNA

Algemeen

Bij de meeste mutaties die een rol spelen in de evolutie gaat het veelal om heel kleine veranderingen in het erfelijke materiaal. Het cumulatieve effect over verschillende generaties kan echter wel aanleiding geven tot heel nieuwe eigenschappen en op termijn zelfs tot een nieuwe soort. Vele mutaties ontstaan echter spontaan en zijn meestal het gevolg van toevallige foutjes bij het kopiëren van het DNA tijdens de S-fase van de celcyclus, maar ze kunnen ook toeslaan tijdens de normale werkingsfase van de cel. Andere worden uitgelokt door mutagenen, dat zijn fysische of chemische invloeden uit de buitenwereld die de spontane mutatiefrequentie opdrijven. Het DNA is een alfabet van slechts vier letters: adenine, thymine, cytosine en guanine. Combinaties van deze vier basen bepaalt onze specifieke kenmerken. Het DNA is verantwoordelijk voor het coderen van de eiwitten.

Het proces van kopiëren

De schattingen over het precieze aantal foutjes lopen wat uiteen. Bij het kopiëren zelf zou het aanvankelijk misschien wel om 1 op 100.000 gekopieerde letters kunnen gaan. Maar al meteen na het repliceren van een stukje DNA lezen de DNA-polymerasen telkens de drukproeven na en nadien tijdens de G2-fase volgt er nog een extra controle. Daardoor blijft er uiteindelijk slechts een klein deel van circa één fout op een miljard basen over. De meeste mutaties worden derhalve al snel onschadelijk gemaakt door de diverse controle- en reparatiemechanismen waarover de cel beschikt. Er kan bijvoorbeeld getracht worden de schadelijke uitwerking van een gemuteerd gen te verhinderen. Dit kan door het de pas af te snijden waardoor het niet tot expressie komt. In principe zou dat kunnen gebeuren door zijn promotor te blokkeren, maar het gevaar is niet denkbeeldig dat daardoor ook andere genen getroffen worden. Een alternatief is om in te werken op het mRNA. Toch gebeurt het af en toe dat een mutatie aan de aandacht van de controlerende eiwitten ontsnapt en niet hersteld kan worden. Dit kan in sommige gevallen verstrekkende gevolgen hebben.

Soorten mutaties

In dit kader kunnen we onderscheiden:

• gen-mutaties: de plotselinge verandering blijft beperkt tot één of enkele basen van een gen
• chromosoom-mutaties: hebben betrekking op een chromosoom dat meerdere genen bevat
• genoom-mutaties: hierbij is het aantal chromosomen veranderd

Gen-mutaties

Deze kunnen we op diverse wijzen indelen. Sommige ontstaan spontaan, andere worden uitgelokt door externe factoren. Op dat onderscheid wordt later teruggekomen. Van belang is ook of de mutatie zich voordoet in een lichaamscel of in een voortplantingscel. Alleen mutaties in gameten, of in de kiemcellen waaruit deze ontstaan, kunnen overgedragen worden aan de nakomelingen. Van gameten spreekt men bij onbevruchte voortplantingscellen, een bevruchte eicel noemt men een zygote. Mutaties die optreden in een gewone lichaamscel, kan men uiteraard niet doorgeven aan de volgende generatie. Deze worden soma-mutaties genoemd. Ze kunnen echter wel problemen opleveren in de vorm van het ontstaan van kanker. Minder bekend is dat de kans op het ontstaan van gen-mutaties vooral afhankelijk is van de leeftijd van de man. Dat heeft te maken met de manier waarop bij hem de voortplantingscellen gevormd worden.

Chromosoom-mutaties

Bij een chromosoommutatie klopt het aantal chromosomen in principe wel, maar er is iets veranderd in de vorm of structuur van één of enkele chromosomen. Er kan een stukje bijgekomen of weggevallen zijn, of bepaalde deeltjes kunnen op een verkeerde plaats terechtgekomen zijn. Deze aandoening komt relatief vaak voor namelijk bij 0.7% van het totale aantal levende geboortes. Bij circa 2/3 deel daarvan betreft het een numerieke aberratie, de rest vertoont een structureel defect. Echter bij de bevruchting liggen de aantallen nog aanzienlijk hoger. Men schat dat zowat de helft van de spontane abortussen een chromosomale afwijking vertoont.

Genoom-mutaties

Hierbij is een fout opgetreden in het aantal chromosomen. In sommige gevallen loopt het cijfer op tot exact drie - of zelfs viermaal het haploïde aantal van 23 chromosomen. Er is dan sprake van een polyploïde toestand, wat steeds verkeerd afloopt. Bij andere genoom-mutaties is er slechts één chromosoom te veel of te weinig. Dan heeft men het respectievelijk over trisomie of monosomie. In sommige gevallen kan zo'n vrucht wel overleven.

Mutaties met behoud van de hoeveelheid DNA

De meeste gen-mutaties komen voor bij de replicatie van het DNA, wanneer de chromosomen verdubbeld worden in voorbereiding op een celdeling. Dan kan het gebeuren dat één of meer basen verkeerd gekopieerd worden in de nieuw aangemaakte streng. In dat geval spreekt men van een puntmutatie. Het betekent immers dat één of meer basenparen vervangen worden door een ander paar. Waar op het oorspronkelijke DNA bijvoorbeeld een C tegenover een G stond, kan er bij de transcriptie iets gebeurd zijn, waardoor de nieuwe streng op die plaats een T krijgt tegenover een A. In de nieuw gevormde cel zal daardoor bij de transcriptie naar mRNA een codon gewijzigd zijn. Een codon is een sequentie van drie basen in het mRNA, die codeert voor een bepaald aminozuur tijdens de eiwitsynthese, of waardoor die synthese wordt stopgezet. Als demutatie plaatsvindt binnen een coderend DNA-segment kunnen de gevolgen heel uiteenlopend zijn. Naar gelang het geval spreken we van een missense-, een stille- of een nonsensmutatie.

Missense-mutaties

Dit is een mutatie die tot een verkeerde betekenis leidt. Dat krijgen we wanneer - ten gevolge van een puntmutatie - een van de codons in het mRNA vervangen werd door een codon dat tekent voor een ander aminozuur dan het originele, waardoor bij de translatie een polypeptide gevormd wordt die een gewijzigd aminozuur bevat.

Stille mutaties

De oorzaken die tot een stille mutatie leiden, lopen exact parallel met die bij een missense-mutatie. Alleen komt het in dat geval niet tot een anders samengestelde polypeptide, omdat het gewijzigde codon een synoniem is van het oorspronkelijke codon. Daardoor codeert het voor eenzelfde aminozuur en vindt er geen wijziging plaats in de samenstelling van het polypeptide. Soms komt het echter voor dat het gewijzigde codon wel degelijk leidt tot een polypeptide met een ander aminozuur, maar dan zonder dat het enig effect heeft op de werking van het uiteindelijke eiwit dat eruit ontstaat. Dan spreekt men over een neutrale mutatie.

Nonsensmutaties

Heel anders gaat het eraan toe wanneer een codon vervangen wordt door een stop-codon. Het gevolg is dat er een soms aanzienlijk ingekorte polypeptide ontstaat. Meestal leidt dat tot de samenstelling van een eiwit dat totaal niet in staat is om zijn normale functies op te nemen, met alle gevolgen van dien.

Mutaties met een verandering van de hoeveelheid DNA

Microdeleties en micro-inserties brengen een verandering teweeg in de lengte van een gen, omdat er één of enkele basen wegvallen of bijgevoegd worden. Bij een gewone deletie zijn er meerdere aaneensluitende genen in hun geheel verdwenen. Dit komt veelal doordat een chromosoom, bijvoorbeeld bij een over-kruising, doormidden breekt zonder dat de stukjes nadien weer aaneengelijmd worden. Alleen het segment dat de centromeer bevat zal dan behouden blijven, wat tot gevolg heeft dat het stukje zonder centromeer niet opgenomen kan worden in de spoelfiguur, waardoor het in het cytoplasma terechtkomt en verdwijnt. Wanneer het verlies zich helemaal aan het uiteinde van het chromosoom bevindt spreken we van een terminale deletie. De gevolgen daarvan kunnen vrij ernstig zijn, omdat er zich vaak veel genen bevinden dicht bij de telomeren. Tenslotte wordt bij een interstitiële deletie een stukje DNA middenin een chromosoom weggeknipt.

Wanneer het aantal weggevallen of toegevoegde basen een veelvoud is van drie, brengt dit geen fundamentele wijziging teweeg in de leesraamstructuur, zodat de polypeptide - op één of een paar aminozuren na - grotendeels ongewijzigd blijft. In het andere geval kan de gehele structuur van de codons in het mRNA erdoor in de war gegooid worden, omdat er andere aminozuren worden aangetrokken. Men spreekt dan van een frameshiftmutatie. In dat geval schuift het hele lees-raam op, waardoor de opeenvolging van de resterende basen totaal andere tripletten opleveren. In sommige gevallen kan een frameshiftmutatie er ook toe leiden dat er middenin de vroegere mRNA-streng onverwacht een stopcodon opduikt, wat dan weer aanleiding geeft tot de constructie van een ingekorte polypeptide.

Mutaties met een verstoorde transcriptie en/of processing van het mRNA

Sommige mutaties laten het coderende DNA zelf wel onaangeroerd, maar hebben invloed op de manier waarop ermee gewerkt zal worden. De segmenten die de feitelijke code bevatten voor de aanmaak van een polypeptide, blijven dus intact, maar er wordt gerommeld aan een van de zones die instructies of herkenningspunten bevatten in verband met de transcriptie of de verdere verwerking (processing) van het pre-mRNA. Zo kan een mutatie middenin een promotor er bijvoorbeeld voor zorgen dat de transcriptie van het erbij horende gen compleet onmogelijk wordt, terwijl een beschadiging van een enhancer het afschrijfproces aanzienlijk kan vertragen. Anderzijds kan een wijziging in de kleine segmentjes die de grens aanduiden tussen een exon en een intron of tussen een intron en een exon, eveneens drastische gevolgen hebben. Hierdoor kan het gebeuren dat een bepaald exon niet meer - of een intron juist wel - opgenomen wordt in het rijpe mRNA. Dat kan dan weer aanleiding geven tot de vorming van een abnormale polypeptide.

Lees verder

• De werking van genen in de cellen
• Ribonucleïnezuur (RNA) en de eiwitsynthese