Gentherapie, science fiction?

Hoewel gentherapie een veelbelovende behandeling is voor veel genetische ziekten. Blijven de technieken riskant en is er nog veel onderzoek nodig om er voor te zorgen dat de behandelingen veilig en effectief zijn. Het grijpt ziektes bij de bron aan en heeft vaak langdurige effecten in tegenstelling tot medicijnen. Het grootste nadeel is dat het erg kostbaar is, de therapie kan in de tonnen tot miljoenen kosten.

Wat is gentherapie?

In het kort is gentherapie het gebruik van DNA als medicijn om een ziekte te bestrijden door het DNA in cellen van patiënten te plaatsen. Meestal wordt DNA gebruikt dat codeert voor functionele, therapeutische genen om gemuteerde genen te vervangen, soms wordt de mutatie zelf verbeterd of wordt een stuk DNA gebruikt dat codeert voor een therapeutisch middel. Deze behandeling is een stap in de richting naar personalized medicine omdat het kijkt wat de individuele patient nodig heeft.

In gentherapie wordt het gen dat codeert voor een therapeutisch eiwit verpakt in een zogenaamde vector. Deze vector kan het DNA in de cel krijgen en er daarna voor zorgen dat het tot expressie komt. Hierdoor wordt het therapeutisch proteïne geproduceerd.
Tot 2014 waren er ongeveer 2000 klinische trials uitgevoerd or waren ze goedgekeurd. In 2012 is de eerste gentherapie op de markt gekomen genaamd Glybera. Ziekten die worden onderzocht of ze te behandelen zijn met gentherapie zijn reuma, Parkinson, kanker en HIV.

Soorten gentherapie

Kiembaantherapie

Bij kiembaantherapie worden cellen uit de kiembaan, geslachtscellen (eicellen of zaadcellen) aangepast door een functioneel gen te introduceren. Kiembaan cellen zullen zich samenvoegen en vormen daarna alle cellen van een organisme. Wanneer deze cellen zijn gemodificeerd zullen alle cellen van het organisme het functionele gen hebben. Deze aanpassingen zullen ook aan latere generaties doorgegeven worden. Hoewel dit theoretisch gezien een effectieve manier is om de ziekte aan te pakken wordt het in veel landen niet toegestaan, waaronder Nederland. Dit is vooral omdat de gevolgen voor latere generaties nog onbekend zijn.

Somatische gentherapie

Hierbij worden de genen in de somatische cellen geplaatst van een patiënt. De aanpassingen zullen zich alleen richten op cellen van de patiënt zelf, zijn kinderen, of latere generaties zullen de therapie niet erven. Deze therapie wordt het meeste gebruikt voor klinisch onderzoek waar het DNA wordt gebruikt om een ziekte te bestrijden in een patiënt. Er zijn verschillende experimenten met somatische gentherapieën geweest, deze waren wisselend succesvol. In 2014 zijn er ongeveer 600 klinische trials bezig in de Verenigde Staten. De meesten richten zich op ernstige genetische afwijkingen. Deze zijn vaak een goede kandidaat voor deze therapie omdat ze meestal worden veroorzaakt door een mutatie in een enkel gen. En volledige vervanging is nog niet gelukt.

Vectoren in gentherapie

In gentherapie worden stukjes DNA in het DNA van een patiënt geplaatst. Dit is mogelijk op verschillende manieren, maar meestal wordt dit gedaan met behulp van recombinante virussen of met behulp van 'naakt' DNA of DNA-complexen.

Virale Vectoren

Virussen binden aan de cel en introduceren hun genetische materiaal in deze cel tijdens het reproduceren. Dit genetische materiaal bevat codes zodat er meer kopieën worden gemaakt. De cel waarin de vector zit leest deze codes en zal meer virussen aanmaken. Hierdoor raakt de cel steeds meer geïnfecteerd. Soms wordt het genoom van het virus in het cytoplasma van de cel geplaatst, maar komt het virus niet in de cel. Andere virussen gaan wel de cel binnen.

Er zijn twee soorten virale infecties: lytische en lysogene infecties. In een lytische infectie plaatst het virus het DNA waarna er snel meer virussen werden geproduceerd, de cel barst open en infecteert meer cellen. Lysogene virussen integreren hun DNA in het DNA van de gast cel, maar ze kunnen jaren in het lichaam zitten zonder zich te reproduceren. Dit gebeurt alleen wanneer er een trigger is.

Niet-virale vectoren

Niet-virale vectoren hebben enkele voordelen vergeleken met virale vectoren. Ze zijn makkelijker om te gebruiken en ze hebben vaak een minder sterke immuunreactie. Vroeger was een hoog niveau van de vector nodig om cellen te transfecteren, tegenwoordig is er een steeds lagere hoeveelheid nodig. Er zijn verschillende methoden om niet-virale vectoren te gebruiken. Dit kan bijvoorbeeld door injectie of elekroporatie.

Wat moet een vector doen om effect te hebben

Ten eerste moet de vector de cel die hij moet infecteren bereiken en herkennen. Daarnaast moet hij zijn DNA in de cel weten te plaatsen. Het DNA moet zich in de cel voort weten te bewegen en het moet het kernmembraam vinden en passeren, waarna het zijn DNA moet laten afschrijven zodat de nieuwe eiwitten kunnen worden gevormd.

Huidige problemen

• De problemen zijn vooral dat lastig is om er voor te zorgen dat de genen een langdurig effect hebben. De cellen waarin het DNA wordt geïntroduceerd moeten functioneel blijven en het DNA moet ook stabiel blijven. Het is nog lastig om het therapeutische DNA in het genoom te krijgen omdat snel delende cellen er voor zorgen dat er geen langdurige effecten zijn, waardoor een patiënt meerdere rondes van de therapie moet krijgen.
• Als een onbekend stofje in een mens wordt geïntroduceerd kan een Immuunreactie optreden. Het immuunsysteem wordt dan geactiveerd om de indringer aan te vallen. Dit kan er voor zorgen dat de gentherapie minder effectief is.
• De virale vectoren krijgen meestal de voorkeur omdat het makkelijker is om nieuw DNA te integreren. Helaas kunnen deze vectoren voor problemen zoals toxiciteit, een immuunreactie of een ontstekingsreactie zorgen. Ook is er altijd het gevaar dat een virus zich gaat muteren in een lichaam waardoor het zelf weer schadelijk kan worden.
• Een van de grootste problemen is toch wel de enorme kosten die het met zich mee brengt. De eerste gentherapie die op de markt kwam Glybera kost 1,6 miljoen dollar per patiënt.

Voordelen versus nadelen

Gentherapie is een effectieve manier om ziektes aan te pakken als de genen goed in het weefsel terecht komen. Helaas is het nog moeilijk om de genen efficiënt door weefsels te krijgen. Gentherapie grijpt problemen bij de bron aan door de lokale productie en zal ook niet voor de bijwerkingen zorgen waar medicijnen wel voor zorgen. De therapie is langdurig, omdat als iets in je DNA zit het er niet zo maar meer uit komt. De lange termijn effecten zijn nog niet bekend, een van de grootste gevaren is dat er mutaties in proto-oncogenen kunnen komen waardoor er kanker kan ontstaan. Gentherapie kan erfelijke ziektes voorkomen en elimineren maar op dit moment zijn de kosten nog erg hoog en zijn er vooral nog veel therapieën in de testfase. Kritiek is ook gericht op het feit dat het niet alleen gebruikt kan worden om ziektes te behandelen, maar ook om mensen op andere vlakken te verbeteren.