Ziekte van parkinson, oorzaken en geneesmiddelen

Bij de ziekte van Parkinson is sprake van degeneratie van onder meer dopaminerge neuronen waardoor er een dopaminetekort ontstaat, met dientengevolge toename van rigiditeit (stijfheid), bradykinesie en/of tremor (trilling). Dopaminerge neuronen scheiden dopamine af in de synapsspleet. In geval van Parkinson is er een geleidelijk verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra.Hierdoor ontstaat er een tekort aan dopamine in het striatum.

Oorzaken

Degeneratieve processen die verbonden zijn met de substantia nigra, de locus coeruleus en delen van de dorsale vagal nucleus en reticulare formation. Bij Parkinsonisme kunnen virale infecties en metalen (zoals manganese) een rol spelen.

Parkinson kan de volgende oorzaken hebben:

Familiair: deze vorm is zeldzaam; er is sprake van een gemuteerd eiwit, ofwel het Parkin-eiwit. Normaal zorgt het Parkin-eiwit voor afbraak van eiwitten in de neuronen in de substantia nigra. In geval van het gemuteerde Parkin-eiwit treedt accumulatie van eiwitten op in de substantia nigra waardoor apoptose ontstaat.

α-synuclein: de exacte fysiologische rol van dit eiwit is nog niet bekend, maar disfunctie van dit eiwit zorgt voor loco-motor mankementen.

“oxidatieve stress hypothese”: accumulatie van vrije radicalen leidt tot degeneratie van neuronen

oxidatieve deaminatie van dopamine via MAO-B; waarbij waterstofperoxide een belangrijk eindproduct is. Waterstofperoxide kan reageren met ijzer- of koperionen in het substantia nigra, waardoor zeer reactieve radicalen gevormd worden.

niet-enzymatische reactie van dopamine met zuurstof; hier ontstaan kinines, semi-kinine, O2*, OH* en waterstofperoxide. Auto-oxidatie van dopamine levert toxische kinines, reactieve zuurstof delen.

Afbraak van neuromelanine in Substantia negra: Vorming redicalen

Bovendien zijn er bij parkinsson patienten te weinig radicaal “Opvangers”(Anti-oxidanten) aanwezig in het lichaam bij parkinson(Gluthation-peroxidase). Door de vrije radicalen kunnen mogelijk de membranen van cellen kapot gaan waardoor er een influx van calciumionen ontstaat, hierdoor zou apoptose optreden. Dit leidt tot degeneratie van neuronen.

Bijwerkingen van geneesmiddelen, parkinson kan ontstaan als gevolg van bepaalde geneesmiddelen.

MPTP via MAO-B omgezet tot MPP+ basale ganglia degeneratie
Mechanische schade(trauma)
Ontsteking van het hersenweefsel en andere omgevingsfactoren. (Creutzfeld jakob)

Symptomen

Symptomen die in het algemeen optreden bij meer dan 50-60% vermindering van dopaminerge activiteit zijn:

Bewegingsarmoede/traagheid (hypo/bradykinesie).
Rigiditeit en gestoorde houdingsreflexen.
Tremor in rust bij ongeveer 60% van de patiënten.

Geneesmiddelen

Madopar; ‘125’, driemaal daags 1 tablet
Madopar bestaat uit een combinatie van dopamineprecursor die de bloed-hersenbarrière passeert en enzymatisch wordt gedecarboxyleerd tot het werkzame dopamine en een decarboxylaseremmer die de bloed-hersenbarrière niet passeert. In de hersenen wordt levodopa vervolgens door decarboxylase omgezet in dopamine. Door toevoeging van een decarboxylaseremmer wordt perifere omzetting van levodopa in dopamine voorkomen, waardoor een grotere hoeveelheid levodopa uiteindelijk de hersenen bereikt en waardoor minder perifere bijwerkingen, zoals hypotensie en misselijkheid, door dopamine optreden.

Bijwerkingen:
De motorische symptomen van de ziekte van Parkinson vertonen de eerste jaren een goede respons op levodopa. De nog aanwezige dopamineproducerende cellen vormen een goede buffer voor de opslag van geproduceerd dopamine. De respons is dan ook nog stabiel en onafhankelijk van het tijdstip van inname. Met de progressie van de ziekte van Parkinson ontwikkelen patiënten een respons die afhankelijk wordt van het tijdstip van levodopa-inname, waarmee de zogenoemde motorische complicaties beginnen. In het algemeen treden 5-10 jaar na de aanvang van de ziekte responsfluctuaties op.

Entacapone 200 mg; driemaal daags 1 tablet
Reversibele en hoofdzakelijk perifeer werkende catechol-O-methyltransferase-(COMT-) remmer. Remt de omzetting van levodopa tot 3-methoxy-4-hydroxy-L-fenylalanine. Entacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide, voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Parkinson en “end-of-dose”motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties. Op theoretische gronden zou er met dit middel een minder fluctuerend beloop van de aandoening mogelijk zijn, vanwege de lange uitscheidingshalveringstijd. Met deze dopamineagonist wordt de tekortschietende buffercapaciteit van deze neuronen deels gecompenseerd.

Bijwerkingen:
Zeer vaak (> 10%): dyskinesie (27%), misselijkheid (11%).

Selegiline 5mg, twee maal daags 1 tablet
MAO-B-remmer die door selectieve remming van het enzym mono-amino-oxydase-B de afbraak van dopamine in de hersenen remt. Selegiline verhoogt hierdoor de dopamineconcentratie in het centrale zenuwstelsel. Gebruik van selegiline in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson kan aanvang met levodopatherapie uitstellen. De werking van gelijktijdig toegediend levodopa wordt verlengd en versterkt.

Bijwerkingen:
Selegiline kan euforie en slapeloosheid veroorzaken. Deze bijwerkingen worden verklaard door de amfetamine-achtige metabolieten van selegiline. Andere bijwerkingen van selegiline zijn hallucinaties, toename van dyskinesieën en verwardheid

Domperidon 10 mg, zo nodig 1 tablet
Dopamine-antagonist, grijpt mogelijke aan op dopaminereceptoren in de maag, die de peristaltiek van maag en duodenum en de druk van de gastro-oesophageale sfincter doet toenemen en tevens de sfincter van de pylorus relaxeert. Hierdoor ontstaat een versnelde maaglediging, waardoor braken kan worden voorkomen; mogelijk speelt ook antagonisme van dopaminereceptoren in de chemoreceptor-triggerzone hierbij een rol.

Domperidon dringt niet of nauwelijks door in het centrale zenuwstelsel en veroorzaakt daardoor minder extrapiramidale bewegingsstoornissen. De chemoreceptor trigger zone bevindt zich in de bodem van de vierde hersenventrikel die zich functioneel buiten de bloed-hersen barrière bevindt. De anti-emetische werking blijft daardoor behouden, evenals de hyperprolactinemie. Domperidon is een PGP-substraat, dit houdt in dat het aangrijpt op het P-glycoproteïne. Dit eiwit werkt als een pomp, waardoor het voorkomt dat Domperidon een effect kan hebben in de hersenen.