Antibiotica resistentie

Resistente bacteriën zijn bestand tegen bepaalde soorten antibiotica, waardoor therapie met deze antibiotica vrijwel geen effect heeft. Begrijpelijk is dus dat resistentie in ziekenhuizen zoveel mogelijk voorkomen moet worden, aangezien de kans op een ongeneeslijke infectie anders groter wordt.

verschillende resistentiemechanismen.

Bacteriën worden vaak resistent op verschillende manieren. Twee bacteriën van dezelfde klasse kunnen verschillende resistentiemechanismen hebben om dezelfde chemotherapeutisch agent te weerstaan. Resistentiemutaties ontstaan spontaan en worden geselecteerd in de aanwezigheid van een geneesmiddel (‘survival of the fittest’).

Bescherming

Pathogenen worden vaak resistent door zich simpel de beschermen tegen het binnenkomen van het geneesmiddel. Van gram-negatieve bacteriën reageren niet op penicilline G, simpel omdat het niet door de enveloppe van het buitenste membraan kan. Genetische mutaties hebben er toe geleid dat er veranderingen komen in de penicilline binding eiwitten zodat de cel resistent wordt. Mycobacteriën zijn resistent tegen veel geneesmiddelen omdat ze een hoge concentratie mycolitische zuren in hun lipidelaag hebben buiten hun peptidoglycan. De laag is dan impermeabel voor de meeste wateroplosbare geneesmiddelen.

efflux pomp

Een tweede resistentiestrategie is door het geneesmiddel buiten de cel te pompen. Sommige pathogenen hebben plasmamembraan translocases, vaak een efflux pomp genoemd. Omdat ze relatief niet-specifiek zijn en verschillende soorten geneesmiddelen kunnen uitpompen, worden deze transporteiwitten vaak multidrug-resistente pompen genoemd. Veel pompen zijn drug/proton antiporters, wanneer de drugs uit de cel gaat, komt proton in de cel. Deze systemen zijn aanwezig bij bijvoorbeeld E. coli, P. aeruginosa en S. aureus.

chemische modificatie

Veel bacteriële pathogenen zijn resistent door de geneesmiddelen te inactiveren met chemische modificatie. Er wordt een inactiverend enzym geproduceerd, dat wil zeggen een enzym dat het antimicrobiële middel minder werkzaam of zelfs geheel onwerkzaam maakt. Het best bekende voorbeeld is de hydrolyse van de β-lactam ring van penicilline door het enzym penicillinase. Geneesmiddelen kunnen ook geïnactiveerd worden door een toevoeging van chemische groepen. hloramphenicol heeft bijvoorbeeld twee hydroxylgroepen die geaceyleerd worden in een reactie die gekatalyseerd door een enzym chloramphenicol acytyltransferase met acetyl CoA als donor. Omdat elke chemotherapeutisch agent werkt op een specifieke target, ontstaat er resistentie wanneer het targetenzym of de cellulaire structuur is gemodificeerd zodat het niet langer ontvankelijk is voor het geneesmiddel. Er vindt dus een verandering plaats van bacteriële eiwitten die aangrijpingspunt zijn van/voor het geneesmiddel; bijvoorbeeld een veranderd ribosomaal eiwit bij aminoglcosiden, een veranderd penicillinebindend eiwit bij met name β-lactam antibiotica of een veranderd DNA-gyrase bij chinolonen. (antibiotic resistance genes).

Substituut pathway

Resistente bacteriën kunnen resistent worden door een substituut pathway door de opeenvolging geïnhibeerd door de agent te mijden of door een toegenomen productie van de target metaboliet.

Hoe ontstaat resistentie?

Men heeft ervaren dat er een duidelijke samenhang is tussen het kwalitatieve verbruik van een antibioticum en de frequentie van resistentie voor dat middel. Dit ervaringsfeit betekent dat beperking van antimicrobiële middelen absoluut noodzakelijk is. Deze beperking is mogelijk door ze alleen op zeer strikte indicatie toe te passen en zo mogelijk pas wanneer de gevoeligheid van de ziekteverwekker voor het te kiezen middel is vastgesteld of kan worden vermoed. Het wereldwijd onoordeelkundige en overmatige gebruik van antibiotica heeft in talrijke landen al tot ernstige problemen geleid. Resistentie van micro-organismen wordt voor een groot deel bepaald door het gebruik ervan in de omgeving. Een antimicrobieel beleid moet dan ook zoveel mogelijk regionaal worden bepaald. Een reserve antimicrobieel middel dient te worden gereserveerd voor specifieke situaties waarin met de meer algemeen gebruikelijke antimicrobiële middelen niet kan worden uitgekomen. Omdat het ook kan worden toegepast bij vaak ernstige infecties veroorzaakt door meer specifieke micro-organismen, dient het echter de hand te worden gehouden als ‘laatste redmiddel’. Indien er toch veelvuldig gebruik van wordt gemaakt in situaties waarin dat niet absoluut noodzakelijk is, bestaat het gevaar van onnodige ontwikkeling van resistentie c.q. kruisresistentie. Bij infecties waarin het gebruik wel is aangewezen, kan dan een adequate therapie ontbreken. Een reserve antimicrobieel middel dient in principe pas worden voorgeschreven op geleide van microbiologisch onderzoek. De status van reserve antimicrobieel middel is eveneens afhankelijk van een regionaal antibioticabeleid.

• Soms ook gebruik van twee geneesmiddelen
• Zeer hoge dosis, zodat alle bacteriën sterven
• Kuur afmaken, zodat ook de meer resistente bacteriën sterven

overdracht bij bacteriën

Resistentie kan zowel chromosomaal als extrachromosomaal zijn. Chromosomale resistentie ontwikkelt zich vaak via een mutatie. Vaker echter ontstaat resistentie doordat genen, verantwoordelijk voor de informatie betreffende resistentie, aanwezig zijn op plasmiden (extrachromosomale dragers van erfelijke eigenschappen). Deze plasmiden zijn overdraagbaar van organisme op organisme via conjugatie, transductie of transformatie. Ook is het mogelijk dat de voor resistentie verantwoordelijke genen via transposonen (stukjes DNA die zich niet alleen kunnen verplaatsen op het chromosoom zelf, maar ook kunnen overspringen naar plasmiden en zo naar bacteriën) de verdere verspreiding van resistentie vergemakkelijken. Bacteriën die drager zijn van deze plasmiden, kunnen daarom niet alleen resistent zijn voor het middel waarmee zij in contact zijn geweest (monoresistentie) maar bovendien ook voor een wisselend aantal geheel andere middelen (multiresistentie).