Leigh-syndroom: Neurologische aandoening

Het Leigh-syndroom is een zeldzame en ernstige neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door de degeneratie van het centrale zenuwstelsel, waarbij de hersenen, het ruggenmerg en de oogzenuw worden aangetast. Deze aandoening leidt vaak tot vroegtijdig overlijden. Het erfelijke en progressieve syndroom werd voor het eerst beschreven door de Britse neuropsychiater Archibald Denis Leigh in 1951.

• Synoniemen Leigh-syndroom
• Epidemiologie van het Leigh-syndroom
• Mechanisme
• Oorzaken en erfelijkheid van het Leigh-syndroom
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen en indeling
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen Leigh-syndroom

Het Leigh-syndroom (SNE) staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• infantiele subacute necrotiserende encefalopathie
• juveniele subacute necrotiserende encefalopathie
• klassieke Leigh-syndroom
• Leigh necrotiserende encefalopathie
• necrotiserende encephalomyelopathie van Leigh's
• subacute necrotiserende encefalomyelopathie
• subacute necrotiserende encefalopathie
• syndroom van Leigh
• ziekte van Leigh

Epidemiologie van het Leigh-syndroom

Het Leigh-syndroom, een zeldzame progressieve neurometabole aandoening, treft naar schatting 1 op de 40.000 pasgeborenen wereldwijd. De incidentie en prevalentie variëren echter sterk per regio en etnische groep. Sommige genetische varianten, zoals die in het SURF1-gen, komen vaker voor in bepaalde populaties. In Europa is de prevalentie relatief hoger in gemeenschappen waar consanguïniteit vaker voorkomt, wat het risico op autosomaal recessieve overerving verhoogt.

Demografische kenmerken

De ziekte presenteert zich meestal in de vroege kindertijd, vaak al binnen het eerste levensjaar, maar kan ook later optreden, afhankelijk van de genetische en biochemische basis. Hoewel zowel jongens als meisjes getroffen kunnen worden, suggereren sommige studies een licht verhoogde incidentie bij mannelijke patiënten, mogelijk vanwege geslachtsgebonden mutaties in mitochondriale genen.

Geografische verschillen

De frequentie van het Leigh-syndroom is sterk afhankelijk van de onderliggende genetische mutaties. In sommige geïsoleerde gemeenschappen met een beperkte genetische diversiteit worden hogere aantallen gemeld, wat wijst op een lokale genetische predispositie. Wereldwijd blijft de aandoening echter uiterst zeldzaam, met veel gevallen die mogelijk ondergediagnosticeerd blijven vanwege beperkte toegang tot genetische testen.

Mechanisme

Het Leigh-syndroom wordt veroorzaakt door disfuncties in de mitochondriën, de energieproducerende structuren binnen cellen. Dit leidt tot een tekort aan energieproductie, vooral in weefsels met een hoge energiebehoefte, zoals de hersenen, spieren en zenuwen.

Mitochondriale disfunctie

Bij de meeste patiënten met Leigh-syndroom is er sprake van afwijkingen in de ademhalingsketencomplexen, zoals complex I, IV of V. Deze defecten leiden tot een verminderde ATP-productie en een verhoogde ophoping van lactaat, wat weefselschade veroorzaakt. Deze schade is vooral zichtbaar in de basale ganglia, hersenstam en het cerebellum, gebieden die cruciaal zijn voor motorische en neurologische functies.

Rol van genetische mutaties

De ziekte kan worden veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA) of nucleair DNA. Mutaties in mtDNA worden maternale overgeërfd, terwijl mutaties in nucleair DNA autosomaal recessief of, minder vaak, dominant kunnen zijn. Specifieke mutaties, zoals die in het MT-ATP6-gen, leiden tot ernstige defecten in ATP-synthese en zijn vaak verantwoordelijk voor de klassieke presentatie van het Leigh-syndroom.

Oorzaken en erfelijkheid van het Leigh-syndroom

De oorzaken van het Leigh-syndroom zijn primair genetisch en liggen in mutaties die de mitochondriale ademhalingsketen beïnvloeden. Deze genetische afwijkingen resulteren in een verminderde energieproductie en verhoogde lactaatniveaus in het bloed en de hersenen.

Genetische basis

Mutaties in meer dan 75 verschillende genen zijn geïdentificeerd als oorzaken van het Leigh-syndroom. Deze omvatten zowel mitochondriaal DNA-genen als nucleair DNA-genen. Mutaties in het SURF1-gen, een belangrijk nucleair gen, zijn een van de meest voorkomende oorzaken bij patiënten met complex IV-deficiëntie.

Omgevingsfactoren en triggers

Hoewel de oorzaak genetisch is, kunnen omgevingsfactoren zoals infecties, koorts of metabole stress de progressie van de ziekte versnellen. Dergelijke triggers kunnen de energiebehoefte van het lichaam verhogen, wat leidt tot een acuut energietekort in weefsels die al kwetsbaar zijn door mitochondriale disfunctie.

Risicofactoren

De primaire risicofactor voor het Leigh-syndroom is een genetische predispositie. Patiënten met familieleden die dragers zijn van mutaties in mitochondriaal of nucleair DNA hebben een verhoogd risico.

Erfelijkheidspatronen

Het Leigh-syndroom kan worden overgeërfd via drie mechanismen: maternale overerving via mitochondriaal DNA, autosomaal recessieve overerving en, zeldzamer, autosomaal dominante overerving. Gezinnen met een geschiedenis van mitochondriale aandoeningen hebben een significant verhoogd risico.

Consanguïniteit

In gemeenschappen waar consanguïneuze huwelijken vaker voorkomen, neemt het risico op recessief overgeërfde vormen van het Leigh-syndroom toe. Dit vergroot de kans dat een kind twee kopieën van een gemuteerd gen erft.

Risicogroepen

Het Leigh-syndroom is een zeldzame, erfelijke mitochondriale aandoening die voornamelijk voorkomt bij specifieke groepen patiënten op basis van genetische, demografische en omgevingsfactoren. Het identificeren van risicogroepen is essentieel voor tijdige diagnose, behandeling en genetische preventiestrategieën.

Kinderen met een familiegeschiedenis van mitochondriale ziekten

Patiënten met een bekende familiegeschiedenis van mitochondriale aandoeningen of genetische mutaties die betrokken zijn bij energiemetabolisme, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van het Leigh-syndroom. Genetische mutaties in kern-DNA of mitochondriaal DNA (mtDNA) kunnen de kans op de ziekte aanzienlijk verhogen, vooral wanneer beide ouders drager zijn van een recessieve mutatie.

Kinderen in consanguïne gemeenschappen

In gemeenschappen met een hoge mate van consanguïneuze huwelijken (huwelijken tussen nauw verwante familieleden), is de kans groter dat recessieve genetische aandoeningen zoals Leigh-syndroom optreden. Dit komt door de verhoogde waarschijnlijkheid dat beide ouders drager zijn van dezelfde genetische mutatie.

Patiënten met reeds bestaande mitochondriale disfuncties

Patiënten die al tekenen vertonen van mitochondriale disfunctie, zoals chronische spierzwakte, vermoeidheid of neurologische symptomen, kunnen een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van een ernstiger presentatie van de ziekte. Voor deze groep is vroegtijdige medische opvolging essentieel.

Specifieke etnische of geografische groepen

Sommige genetische mutaties die leiden tot Leigh-syndroom komen vaker voor in bepaalde etnische of geografische populaties. Bijvoorbeeld, specifieke mtDNA-mutaties zijn meer prevalent in sommige Aziatische en Noord-Europese gemeenschappen. Regionale genetische screenings kunnen helpen om deze risicogroepen beter te identificeren.

Gezinnen met een kind dat al is gediagnosticeerd

Wanneer een kind in een gezin Leigh-syndroom heeft, lopen broers en zussen ook een verhoogd risico, afhankelijk van het type erfelijkheidspatroon. Autosomaal recessieve overerving betekent dat er een kans van 25% is dat een ander kind dezelfde aandoening ontwikkelt, terwijl bij maternale overerving het risico afhankelijk is van de hoeveelheid aangetast mitochondriaal DNA die wordt doorgegeven.

Zwangere vrouwen met mitochondriale mutaties

Vrouwen die drager zijn van mitochondriale mutaties kunnen het syndroom overdragen aan hun kinderen. Het risico hangt af van de mutatiebelasting in het mitochondriale DNA. Genetisch advies kan een belangrijke rol spelen in het begeleiden van deze patiënten om reproductieve keuzes te maken die het risico op overdracht minimaliseren.

Symptomen en indeling

Het Leigh-syndroom is een multisystemische aandoening die een breed scala aan symptomen kan veroorzaken. De ernst, uitgebreidheid en het moment waarop de symptomen optreden variëren per patiënt. De aandoening is meestal aanwezig bij de geboorte, en de meeste symptomen verschijnen binnen de eerste drie maanden tot het tweede levensjaar. De volwassen vorm van het syndroom is zeldzaam, maar kan optreden bij volwassenen met langzamere progressie van symptomen.

Hart

Patiënten met het Leigh-syndroom kunnen ernstige progressieve ademhalingsproblemen ontwikkelen, wat kan leiden tot acute respiratoire insufficiëntie. Sommige patiënten ontwikkelen hypertrofische cardiomyopathie, waarbij de hartspier verdikt en het hart harder moet werken om bloed rond te pompen. Het ophopen van lactaat in het lichaam, zichtbaar in het bloed, de cerebrospinale vloeistof of de urine, is ook kenmerkend voor deze aandoening.

Ogen

Symptomen die de ogen aantasten zijn onder andere nystagmus (wiebelogen), oftalmoplegie (oogspierverlamming), strabisme (scheelzien), een trage pupilreactie, kleurenblindheid en optische atrofie (degeneratie van de oogzenuw). Deze afwijkingen kunnen leiden tot een visuele handicap, en in sommige gevallen kan een patiënt volledig blind raken.

Spieren

Spierproblemen bij het Leigh-syndroom omvatten braken, diarree en moeite met slikken (dysfagie), wat leidt tot eetproblemen bij baby’s. Dit kan resulteren in een groei- en ontwikkelingsachterstand, waardoor de ontwikkeling van motorische vaardigheden zoals kruipen, zitten, lopen en praten vertraagd is. Ernstige spier- en bewegingsproblemen komen ook veel voor, waaronder zwakke spierspanning (hypotonie), onwillekeurige spiersamentrekkingen (dystonie), problemen met beweging en evenwicht (ataxie), evenals perifere neuropathie (perifere neuropathie) met gevoel- en krachtverlies in de ledematen.

Bijkomende symptomen

Andere symptomen die kunnen optreden zijn progressieve slechthorendheid, epilepsie, prikkelbaarheid en overtollige bewegingen.

Alarmsymptomen

Leigh-syndroom presenteert zich vaak met een reeks progressieve symptomen die variëren afhankelijk van de aangedane hersenstructuren en de ernst van de mitochondriale disfunctie. Vroege herkenning van alarmsymptomen is cruciaal om een snelle diagnose en interventie te waarborgen.

Neurologische symptomen

Een van de meest opvallende symptomen is progressieve regressie in ontwikkelingsmijlpalen bij jonge kinderen, zoals verlies van eerder verworven motorische of cognitieve vaardigheden. Andere veelvoorkomende neurologische kenmerken zijn spierstijfheid, spiertrekkingen en dystonie, die het vermogen van de patiënt om zelfstandig te bewegen aantasten.

Oog- en visusproblemen

Oogbewegingsstoornissen, zoals nystagmus en oftalmoplegie, komen vaak voor. Deze problemen kunnen samengaan met visusverlies als gevolg van beschadiging van de optische zenuw. Patiënten kunnen klagen over wazig zien of een progressief verlies van het gezichtsvermogen.

Cardiorespiratoire symptomen

Bij sommige patiënten kan de aandoening leiden tot ademhalingsproblemen, zoals snelle of oppervlakkige ademhaling, vooral tijdens periodes van metabole stress. Hartafwijkingen, zoals cardiomyopathie, kunnen ook voorkomen en zijn vaak een teken van een ernstigere presentatie.

Diagnose en onderzoeken

Diagnostisch onderzoek

De diagnose van het Leigh-syndroom kan uitdagend zijn door de variabiliteit in symptomen en de verschillende genetische oorzaken. De diagnose wordt vaak gesteld op basis van een grondig lichamelijk onderzoek en evaluatie van de symptomen. Beeldvormingstechnieken zoals MRI of CT-scan kunnen necrotiserende letsels in specifieke hersengebieden tonen. De definitieve diagnose wordt vaak bevestigd door genetisch onderzoek om de specifieke genetische mutaties te identificeren.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnoses voor het Leigh-syndroom kunnen zijn:

• de Tay-Sachs ziekte
• de ziekte van Batten (fysieke en neurologische achteruitgang)
• het NARP-syndroom (neuropathie, ataxie en retinitis pigmentosa)
• het Wernicke-Korsakoff-syndroom (schade aan hersenen met afwijkingen aan de ogen, coördinatie en cognitie)

Behandeling

Er is momenteel geen genezing voor het Leigh-syndroom, maar symptomatische en ondersteunende behandelingen kunnen de levenskwaliteit verbeteren. Behandeling omvat een multidisciplinair team van zorgverleners, waaronder kinderartsen, cardiologen, neurologen, audiologen, oogartsen en andere specialisten. De behandeling kan het volgende omvatten:

• Het toedienen van thiamine (vitamine B1) of thiaminederivaten om de symptomen te verlichten.
• Het aanpassen van de voeding, met een dieet dat weinig koolhydraten bevat om metabolische complicaties te minimaliseren.
• Fysiotherapie en andere revalidatiemaatregelen om de motorische functies te ondersteunen en de symptomen van spierzwakte en coördinatieproblemen te verlichten.

Prognose

De prognose van het Leigh-syndroom hangt grotendeels af van de onderliggende genetische mutaties, de ernst van de mitochondriale disfunctie en het tijdstip van diagnose. Hoewel er geen genezing bestaat, kunnen ondersteunende behandelingen bijdragen aan een betere levenskwaliteit en mogelijk de progressie van de aandoening vertragen.

Levensverwachting

Kinderen met een vroege presentatie van het Leigh-syndroom hebben vaak een beperkte levensverwachting, met overlijden dat meestal optreedt binnen enkele jaren na het begin van de symptomen. Bij patiënten met een latere aanvang of mildere vormen kan de levensverwachting iets beter zijn, maar blijft deze doorgaans verkort.

Beïnvloedende factoren

De mate van neurologische en cardiorespiratoire betrokkenheid bepaalt grotendeels de prognose. Patiënten met ernstige ademhalingsproblemen of uitgebreide hersenbeschadiging hebben vaak een slechtere uitkomst. Vroege genetische diagnose en gerichte ondersteunende zorg kunnen echter bijdragen aan een verbetering van de prognose.

Complicaties

De progressieve aard van het Leigh-syndroom leidt tot een breed scala aan complicaties die zowel de patiënt als de zorgverleners aanzienlijk kunnen belasten.

Neurologische complicaties

De voortschrijdende degeneratie van hersenstructuren kan leiden tot ernstige motorische beperkingen, spasticiteit en epileptische aanvallen. Deze complicaties vereisen vaak intensieve medische en therapeutische ondersteuning.

Systemische complicaties

Naast neurologische problemen kunnen cardiorespiratoire complicaties, zoals ademhalingsinsufficiëntie en hartritmestoornissen, levensbedreigend zijn. Metabole crises, gekenmerkt door een ernstige verhoging van lactaatniveaus, kunnen acute verslechteringen veroorzaken die onmiddellijke interventie vereisen.

Preventie

Hoewel de genetische basis van het Leigh-syndroom preventieve maatregelen beperkt, kunnen specifieke strategieën worden toegepast om het risico op ernstige complicaties te verminderen en toekomstige generaties te beschermen.

Genetisch advies

Voor gezinnen met een bekende genetische mutatie die Leigh-syndroom veroorzaakt, kan genetisch advies inzicht bieden in de erfelijkheidsrisico's. Prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische testen kunnen worden overwogen om de kans op het doorgeven van de aandoening te minimaliseren.

Vermijden van metabole stress

Patiënten met Leigh-syndroom moeten situaties vermijden die metabole stress kunnen veroorzaken, zoals vasten, ernstige infecties of zware lichamelijke inspanning. Dit kan helpen om de progressie van de ziekte te vertragen en acute crises te voorkomen.

Onderzoek en screening

Voortdurend onderzoek naar mitochondriale ziekten kan bijdragen aan betere preventieve maatregelen en mogelijk vroegere interventie. In regio’s met een hogere prevalentie van bepaalde mutaties kan neonatale screening worden overwogen om vroege diagnose mogelijk te maken.