Borstkanker, detectie- en behandelingsmethoden

Borstkanker is een veel voorkomende aandoening bij vrouwen, maar ook mannen kunnen met deze vorm van kanker in aanraking komen. Welke genetische mechanismen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van borstkanker? En welke behandelingsmethoden zijn beschikbaar?

Wat is kanker?

Kanker is een genetische ziekte waarbij een cel zich ongeremd gaat delen, dit kan worden veroorzaakt door mutaties aan verschillende genen. Deze genen worden kankerkritieke genen genoemd en kunnen worden verdeeld in 3 groepen:

• Proto-oncogenen en oncogenen
• Tumor supressorgenen
• Housekeeping genes

De eerste twee groepen zijn meestal betrokken bij de ontwikkeling van een tumor. Proto-oncogenen en oncogenen zijn verantwoordelijk voor de groei en deling van cellen. Oncogenen zijn een overactieve mutatie van de proto-oncogenen. Tumor supressorgenen onderdrukken de celgroei, daardoor wordt ongeremde celgroei voorkomen. Mutaties in de eerste en tweede groep genen leiden meestal tot dezelfde effecten bij de celdeling en het overleven van de cel, door deze mutaties wordt de ontwikkeling van een tumor extra gestimuleerd.

Tumorcellen verdringen door hun ongeremde groei de in het lichaam aanwezige gezonde cellen, doordat tumorcellen een kortere delingstijd hebben dan gezonde lichaamscellen. Uiteindelijk zullen de tumorcellen zich via de lymfebanen en de bloedvaten door het hele lichaam verspreiden (metastase). Wanneer er sprake is van metastasering kunnen de tumorcellen in andere organen gaan koloniseren en hier verder uitgroeien tot een nieuwe tumor. Op deze manier worden verschillende organen in het lichaam aangetast, te beginnen met de organen waarlangs veel bloed- en/of lymfevaten lopen.

Het verschil tussen een goed- en een kwaadaardig gezwel in de borst

Een goedaardig gezwel ontstaat net als een kwaadaardig gezwel door een ophoping van lichaamscellen (dankzij ongeremde celdeling). Goedaardige gezwellen zijn meestal niet levensbedreigend doordat de cellen geen metastasen veroorzaken en op deze manier geen andere organen aantasten.

Bij goedaardige borstgezwellen (fibroadenomen en papillomen) vindt de ongeremde celgroei van de lichaamscellen in de borst plaats. Fibroadenomen komen meestal voor bij jonge vrouwen, deze gezwellen zijn glad, stevig en gemakkelijk te bewegen. Over het algemeen worden fibroadenomen operatief verwijderd.

Papillomen komen het meest voor bij vrouwen die tussen de 30 en 50 jaar oud zijn. Het zijn kleine gezwellen in de borst welke meestal te vinden zijn in de hoofdmelkgangen net onder de tepelhof. Papillomen kunnen in sommige gevallen een geel vocht uitscheiden of zorgen ervoor dat de tepel wat ingetrokken wordt.

Wanneer een papilloom wordt ontdekt zal de melkgang waar deze zich in bevindt zo snel mogelijk operatief worden verwijderd om het ontstaan van kanker te voorkomen.

Goedaardige borstgezwellen zijn niet gevaarlijk en vaak gemakkelijk operatief te verwijderen, in tegenstelling tot kwaadaardige borstgezwellen.

Een kwaadaardig borstgezwel (borstkanker) is alleen levensbedreigend wanneer het zich door het lichaam verspreid (metastasering) en zo andere organen in het lichaam aantast. Uitzaaiingen van kwaadaardige borstgezwellen ontwikkelen zich alleen wanneer;

• De kankercellen binnendringen in de lymfe- of bloedvaten en zich op deze manier door het lichaam verplaatsen.
• De kankercellen zich in of op een ander orgaan in het lichaam vestigen en zich daar verder vermenigvuldigen.

Wanneer de diagnose borstkanker wordt gesteld, betekend dit dus niet direct dat de patiënt hier aan zal overlijden.

Het ontstaan van borstkanker

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In Nederland krijgt ongeveer 1 op de 8 vrouwen te maken met borstkanker, dit zijn ongeveer 12.500 patiënten per jaar. Van alle borstkanker patiënten is naar schatting 1 op de 150 patiënten mannelijk.

5% tot 10% van de gevallen van borstkanker ontstaan door erfelijke aanleg. Erfelijke borstkanker kan worden veroorzaakt door een mutatie in het BRCA-1 gen, dit gen ligt op chromosoom 17, of door een mutatie in het BRCA-2 gen welke op chromosoom 13 ligt. Deze mutaties geven een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker. Vrouwen die drager zijn van het BRCA-1 of BRCA-2 gen hebben 55% tot 85% kans om voor hun 80ste levensjaar borstkanker te krijgen. Hiermee is borstkanker de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen tussen de 50 en 69 jaar. De kans dat een man, welke drager is van een borstkankergen, daadwerkelijk borstkanker krijgt is slechts 5%. Iemand die in het bezit is van één of meer borstkankergenen is wel in staat deze over te dragen aan zijn of haar nakomelingen.

Er zijn verschillende soorten borstkanker van elkaar te onderscheiden. De meeste soorten borstkanker ontstaan in de cellen van de melkgangen (ductale kanker) of in de melkklieren (lobulaire kanker). Verder zijn er een aantal zeldzame vormen van borstkanker. Een kwaadaardige tumor van een klier wordt ook wel adenocarcinoom genoemd. Daarnaast wordt er onderscheid gemaakt tussen invasieve en niet-invasieve kankers. Niet-invasieve kankers verspreiden zich niet buiten de grenzen van de melkgangen of melkklieren. Invasieve kankers verspreiden zich wel buiten de grenzen van de melkgangen of melkklieren.

Metastasen

Een tumor kan zich uitzaaien naar andere cellen en organen in het menselijk lichaam, dit wordt metastasering genoemd. De kankercellen die zich verplaatsen naar andere weefsels worden Circulating Tumor Cells (CTC’s) genoemd. Metastasering is het meest dodelijke onderdeel van kanker, metastasen zijn bijna niet voor 100 % te verwijderen m.b.v. een chirurgische ingreep of lokale radioactieve straling.

Metastasering bestaat uit verschillende stappen, de kankercellen worden invasief en verplaatsen zich door bloed- en lymfevaten naar andere weefsels. Vervolgens worden nieuwe kolonies gevormd in weefsels in het hele lichaam, als eerste worden de organen aangetast die dicht bij de bloed- en lymfevaten liggen. Het is nog niet precies duidelijk wat de onderliggende moleculaire veranderingen zijn bij een kankercel die invasief wordt. Voor zover bekend zal waarschijnlijk een verstoring zijn opgetreden in de mechanismen van de cel die ervoor zorgen dat deze bij de andere cellen in de buurt blijft. Bij carcinomen lijkt deze verandering op epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), dit proces komt normaal gesproken voor in sommige epitheel weefsels tijdens de normale ontwikkeling van de cellen.

P53 Gen

Het TP53 gen codeert voor een fosfaatproteïne met een lengte van 393 aminozuren. De hoeveelheid p53 eiwit neemt toe wanneer er sprake is van DNA beschadiging, deze beschadigingen kunnen ontstaan door ioniserende- of ultraviolette straling en DNA beschadigende medicijnen. De toename van het p53 eiwit hindert de celcyclus op het moment dat het beschadigde DNA normaal gesproken wordt hersteld. Wanneer herstel van het DNA niet goed wordt uitgevoerd gaat de cel over tot apoptose. TP53 mutaties zijn betrokken bij bijna alle soorten tumoren. Bij meer dan 80-90% van alle mutaties van het TP53 gen gevonden in humane kankers, wordt de mutatie gevonden tussen exon 5 en 8. De meeste mutaties zijn puntmutaties, waardoor andere eiwitten worden aangemaakt. Het TP53 tumorsupressorgen is in de meeste gevallen gemuteerd bij humane kankers. P53 is de transcriptie factor welke de celprolifiratie en apoptose reguleert. In studies is aangetoond dat 15-40% van de sporadische borstkankers een waarneembare expressie van p53 vertonen.

Verschillen tussen borstkanker bij mannen en vrouwen op genetisch gebied

Omdat de meeste soorten borstkanker ductale (melkgangen) of lobulaire kankers (melkkieren) zijn komt deze vorm van kanker bij mannen minder vaak voor dan bij vrouwen. Een mannenborst lijkt op de borst van een meisje voor de pubertijd, beide bevatten een paar melkgangen achter en naast de tepel. Minder dan 1% van alle gevallen van borstkanker betreft een man, dit is een verhouding van ongeveer 150 vrouwen tegenover 1 man.

Er zijn een aantal risicofactoren waardoor een man meer kans loopt op borstkanker dan andere mannen. Een van die risicofactoren is de familiale voorgeschiedenis. Bij een aantal studies is aangetoond dat als er borstkanker aanwezig is bij vrouwelijke familieleden in de eerste graad (moeder, zus, dochter) het risico op borstkanker bij de mannelijke verwanten hoger ligt dan voor andere mannen. Bij mannen die drager zijn van een defect BRCA-1 gen is er 1% meer kans op borstkanker en mannen die drager zijn van een defect BRCA-2 gen is er 7% meer kans op borstkanker (tegenover het bevolkingsrisico van 1%). Een andere belangrijke risicofactor voor borstkanker is het symptoom van Klinefelter. Mannen die dit syndroom hebben zijn drager van 1 of meer extra X-chromosomen (XXY). Deze afwijking zorgt voor hormonale stoornissen en gynaecomastie (abnormale vergroting van de borsten en weinig ontwikkelde geslachtsorganen. Deze mannen hebben meestal weinig testosteron). Daardoor is er een hoge verhouding oestrogeen-androgeen. Mannen met dit syndroom hebben 20 tot 60 keer meer kans op borstkanker dan andere mannen.

Er zijn aanwijzingen uit onderzoek dat borstkanker bij mannen een hormonale oorzaak heeft, in 9 van de 10 gevallen hebben de borstkankercellen hormoonreceptoren op het oppervlak. Dit kunnen receptoren zijn voor oestrogeen, progesteron of voor allebei. Hierdoor kan de borstkanker vaak behandeld worden m.b.v. hormoontherapie. Om deze reden hebben deze mannen weer minder kans op prostaatkanker (bij mannen de meest voorkomende soort kanker).

Verschillende behandelingsmethoden van borstkanker

Er zijn verschillende methoden om borstkanker te behandelen, deze methoden zijn aan snelle veranderingen onderhevig. Bij de keuze van de behandeling wordt gekeken naar de soort borstkanker en of de patiënt nog kans heeft op genezing. Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten behandelingen:

Curatieve behandeling (genezing)

Een curatieve behandeling is een behandeling welke gericht is op genezing, een curatieve behandeling wordt ingezet bij patiënten waarbij de kanker in een vroeg staduim wordt ontdekt en waarschijnlijk geen uitzaaiingen hebben plaats gevonden. Het doel van de behandeling is de tumor in de borst zo volledig mogelijk te verwijderen en alle in het lichaam achtergebleven tumorcellen te vernietigen d.m.v. chirurgie, radiotherapie, chemoradiatie of medicijnen.

Palliatieve behandeling (verlichting)

Als er sprake is van metastase (uitzaaiing van kwaadaardige gezwellen) van de primaire tumor is de kans op genezing klein. Uitzaaiingen van primaire tumoren kunnen overal in het lichaam optreden en zijn vaak het gevolg van de verplaatsingen van tumorcellen via de bloed- en/of lymfebaan. Doordat de tumor zich door het lichaam heeft verspreid is het lastig om alle tumorcellen te vernietigen en is de kans op volledige genezing klein. Daarom wordt in dit geval niet geprobeerd om (net als bij de curatieve behandeling) de kanker te genezen maar wordt in dit geval geprobeerd om het leven te verlengen en de kwaliteit hiervan zo goed mogelijk te houden. Dit wordt gedaan door de groei van metastasen tijdelijk te verminderen d.m.v. chemotherapie, hormoontherapie en/of anti-lichaamtherapie of als er plaatselijke problemen zijn zoals pijn wordt er gebruik gemaakt van radiotherapie. Verder wordt in deze situatie vaak gebruik gemaakt van ondersteunende therapieën zoals groeifactoren, middelen tegen misselijkheid en braken en/of geneesmiddelen om botcomplicaties te voorkomen.

Werking van de verschillende behandelingsmethoden

Chirurgie (standaard therapie)

Één van de meest gebruikte behandelmethoden van borstkanker is chirurgie, op deze manier wordt het ontstane tumorweefsel volledig verwijderd. Er zijn verschillende factoren waar rekening mee gehouden moet worden als er gekozen word voor een chirurgische ingreep, zo moet er gekeken worden naar de grootte van de tumor ten opzichte van de borstgrootte, de aanwezigheid van meerdere tumoren in één borst, erfelijke aanleg voor borstkanker en de conditie van de patiënt. Binnen deze behandelingsmethode van borstkanker zijn twee soorten mogelijk, namelijk een borstbesparende operatie of een borstamputatie.

Bij een borstbesparende operatie wordt alleen de tumor uit de borst verwijderd en blijft zoveel mogelijk van de eigen borst intact. De behandelingsmethode na een borstbesparende operatie kan voor elk individu verschillend zijn, deze kan bestaan uit radiotherapie, chemotherapie en hormoontherapie (of een combinatie van deze behandelingsmethoden). Deze “nabehandeling” is van groot belang en zorgt ervoor dat mogelijk achtergebleven tumorcellen niet verder kunnen uitgroeien tot een nieuwe tumor. Een borstamputatie is een volledige verwijdering van de borst welke is aangetast door tumorcellen. Bij een borstamputatie wordt al het borstweefsel waarin de tumor zich bevindt verwijderd, ook de tepel en het tepelhof worden verwijderd. Het verwijderde borstweefsel wordt in een pathologisch laboratorium onderzocht op aanwezigheid van tumorcellen bij de snij randen. Wanneer de snij randen vrij zijn van tumorcellen kan geconcludeerd worden dat alle tumorcellen uit de borst zijn verwijderd. Een borstamputatie wordt uigevoerd wanneer de tumor in de borst groter is dan 5 centimeter, er twee of meer tumoren in één borst aanwezig zijn, wanneer na een borstbesparende operatie de snij randen niet volledig tumorvrij blijken te zijn, bij terugkering van een tumor in dezelfde borst of wanneer de patiënt er zelf kiest voor een borstamputatie.

Er zijn verschillende vormen van chirurgie bij het behandelen van borstkanker:

• Radicale mastectomie; zowel de borst als de onderliggende borstspieren en lymfeklieren uit de oksel worden verwijderd
• Gemodificeerde radicale mastectomie; zie radicale mastectomie maar dan zonder de verwijdering van de borstspieren
• Ablatie; alleen de borst wordt verwijderd
• Kwadrantectomie; ongeveer een kwart van de borst wordt verwijderd
• Partiële mastectomie; een nog groter gedeelte dan een kwart van de borst wordt verwijderd, daarbij worden de lymfeklieren in de oksel ook vaak verwijderd
• Tumorectomie/lumpectomie; borstbesparende operatie waarbij de tumor en een rand van ongeveer 1 cm gezond borstweefsel wordt verwijderd

Patiënten kunnen ervoor kiezen om na of tijdens een operatie een borstreconstructie uit te laten voeren. Het is echter niet verstanding om te kiezen voor een borstreconstructie tijdens de operatie als na de operatie nog een periode bestraald moet worden.

Radiotherapie (bestraling)

Radiotherapie is naast chirurgie en chemotherapie, de meest gebruikte methode om borstkanker te behandelen. Radiotherapie kan worden ingezet als enige behandeling, als aanvulling op een operatieve verwijdering van een tumor of in combinatie met chemotherapie of hormonale therapie. Radiotherapie is een effectieve, plaatselijke behandeling om ongewenste celgroei (van tumorcellen) te stoppen of af te remmen. De straling welke bij deze therapie wordt gebruikt veroorzaakt schade aan het DNA van de kwaadaardige cellen van het mamacarcinoom. Het DNA van de cellen wordt zo aangetast dat wanneer de cel zich probeert te delen de cel afsterft. Door radiotherapie meerdere malen toe te passen op het mamacarinoom zal het aantal tumorcellen verminderen doordat deze cellen sneller groeien dan lichaamseigen cellen. Radiotherapie wordt meestal toegepast om tumorcellen te vernietigen welke na een chirurgische operatie overgebleven zijn. Radiotherapie maakt voornamelijk gebruik van gamma- en bèta- stralingen.

Gammastraling is energierijke elektromagnetische straling met een zeer kleine golflengte (< 0,002 nm). Veel soorten atoomkernen (zoals radium, iridium en jodium) zenden gammastraling uit. Gammastraling is samengesteld uit fotonen welke worden uitgezonden tijdens een proces van nucleaire overgang of annihilatie(uit elkaar vallen) van deeltjes. Fotonen kunnen binnen een atoom ontstaan wanneer elektronen van dat atoom terugvallen naar een lagere energieschil, hierbij komt energie vrij in de vorm van een foton. De hoeveelheid energie welke gammastraling bezit kan variëren van 0,01 tot 10 MeV (MegaVolt). De snelheid waarmee gammastraling zich verplaatst is net zo hoog als dat van licht (300.000 km/ sec.). Gammastraling is zeer doordringend en kan alleen worden geabsorbeerd door dichte materialen zoals ijzer, beton of lood. Bètastraling is ioniserende straling welke bestaat uit elektronen(e-) of positronen (e+) en uitgezonden kan worden door o.a. strontium en yttrium. Bètastraling ontstaat tijdens het bèta-verval proces waarbij een elektron (e-) of positron (e+) wordt uitgezonden. Door deze verschillende mogelijkheden bestaan er twee soorten bètastraling, bèta+- en bèta- -straling. Bij bèta- -straling is in de atoomkern een neutron veranderd in een proton, waarbij straling vrijkomt. Bij bèta+ -straling wordt via zwakke kernkracht een proton omgezet in een neutron, hierbij komt ook straling vrij. Bètastraling is niet zo sterkt als gammastraling en kan daardoor ook makkelijker worden geabsorbeerd, een dunne plaat metaal of dikke kleding kan voldoende zijn. Radiotherapie kan op verschillende manieren worden toegepast, de manier van radiotherapie welke gebruikt wordt hangt af van de plaats en ligging van de tumor in het lichaam.

Teletherapie

De meest voorkomende manier van radiotherapie is teletherapie (uitwendige bestraling), hierbij bevindt de stralingsbron zich buiten het lichaam. Bij deze manier van radiotherapie wordt gebruik gemaakt van ‘harde’ röntgenstraling (elektronenstraling) welke opgewekt wordt in de lineaire versneller. De sterkte van de straling hangt af van de ligging van de tumor, hoe dieper de tumor zich in het lichaam bevindt des te sterker is de straling welke gebruikt dient te worden. Bij deze vorm van radiotherapie kan gebruikt worden gemaakt van verschillende soorten stralingen. De behandelende arts kan kiezen voor een behandeling met;

x-stralen (röntgenstralen)
Deze straling wordt opgewekt in een lineaire versneller. De energie die vrij komt uit het apparaat is handmatig instelbaar, de hoeveelheid energie welke gebruikt wordt hangt af van de plaats van het tumor. Bij een dieper gelegen tumor is een grotere hoeveelheid straling nodig om tot de tumor door te kunnen dringen. Bij een laag voltage (‘zachte’ straling) wordt gebruik gemaakt van een straling tussen 50 en 150 kilo-elektronvolt (KeV). Bij een dieper gelegen tumor wordt gebruik gemaakt van een hoger voltage (‘harde’ straling), deze straling bevat hoge energieën welke tussen 4 en 20 mega-elektronvolt (MeV’s) ligt. Bij radiotherapie wordt voornamelijk gebruik gemaakt van de ‘harde’ röntgenstraling, deze straling heeft een diep doordringend vermogen en wordt veel gebruikt bij bestraling van de hele borst of borstwand. Bij teletherapie wordt voornamelijk gebruik gemaakt van ‘harde’ röntgenstraling, voor minder diep gelegen tumoren kan namelijk ook gebruik worden gemaakt van elektronenstraling.

Elektronenstralen
Elektronenstraling kan net als de ‘harde’ röntgenstraling worden opgewekt m.b.v. de lineaire versneller. Bij bestraling met elektronen ontstaat schade aan de cel doordat de snel bewegende elektronen direct schade aanbrengen aan het DNA van de tumorcel. Elektronenstraling is niet zo sterk als de ‘harde’ röntgenstraling doordat (afhankelijk van hun energie) de elektronen slechts tot beperkte diepte (tussen 1 tot 6 cm) in het lichaam kunnen doordringen. Op deze manier blijft het weefsel wat zich achter de tumor bevindt altijd bespaard. De sterkte van elektronenstraling wordt uitgedrukt in gray (G?). De stralingsdosis voor elektronenstraling bij radiotherapie kan per patiënt verschillen. Zo bevat een hoge stralingsdosis een hoeveelheid elektronenstraling van 60-70 G?, welke gemiddeld zes tot zeven weken wordt gegeven. Een middelmatige dosis wordt gemiddeld drie tot vijf weken toegediend en bevat 35-45 G?. Een lage stralingsdosis wordt in enkele weken toegediend en bevat een stralingssterkte van 8-25 G?.

Gamma-stralen
Een laatste mogelijkheid voor de behandelende arts is radiotherapie met behulp van gammastraling. Gammastraling wordt onder andere opgewekt door het isotoop Kobalt-60. Gammastraling is een elektromagnetische straling met een hogere energie dan ultra violet en röntgenstraling. Gammastraling kan dus nog dieper in het lichaam doordringen om bij een tumor te komen dan röntgenstraling. Het nadeel van deze straling is hierdoor ook dat er meer kans is op beschadiging van gezonde cellen.

Brachytherapie

Deze vorm van radiotherapie wordt ook wel inwendige bestraling genoemd. Bij deze vorm van radiotherapie wordt radioactief materiaal in of vlakbij de tumor ingebracht met behulp van holle buisjes of slangetjes (bronhouders). De bronhouders worden in de holte of in het weefsel geplaatst waar de tumor zich in bevindt of waar eventueel nog aanwezige tumorcellen zich bevinden. Uiteindelijk wordt door de bronhouders een bepaalde hoeveelheid radioactief materiaal in het lichaam geplaatst, dit radioactief materiaal moet 10 minuten tot enkele dagen in het lichaam blijven waarna het kan worden verwijderd. Op deze manier richt de bestraling minder schade toe aan het omliggende gezonde weefsel.

Bij brachytherapie kan onderscheid worden gemaakt tussen continue bestraling bij een laag dosis tempo (0,4 – 2,0 Gy/ uur), ook wel ‘low dose rate’ (LDR) genoemd en gefractioneerde bestraling bij een hoog dosis tempo (> 12 Gy/ uur), ook wel ‘high dose rate’ (HDR) genoemd. Er zijn verschillende soorten straling welke gebruikt kunnen worden bij brachytherapie. In het verleden werd brachytherapie altijd uitgevoerd met radium (226Ra). Radium is het afvalproduct van radon en is een kleur- en geurloos gas. Na veder onderzoek bleek dat radium chemisch gezien veel overeenkomsten vertoond met calcium. Wanneer een patiënt bestraald wordt met radium bestaat er een kans dat het lichaam radium aanziet voor calcium en dit in de botten inbouwt. Om deze reden wordt radium tegenwoordig bijna niet meer gebruikt in de brachytherapie maar wordt er gekozen voor de krachtige radioactieve isotopen van cesium, iridium en cobalt. Met name 192Ir wordt tegenwoordig veel gebruikt bij brachytherapie, dit kan verkregen worden uit platina en is een bijproduct van nikkel. Iridium wordt veel gebruikt in de metaal industrie om metalen sterker te maken en te beschermen tegen hoge temperaturen. Het radioactieve isotoop van iridium 192Ir wordt nog altijd ingezet bij radiotherapie, het wordt ingezet voor zowel intraluminale behandelingen (bronchus en gynaecologie) als voor interstitiële behandelingen (blaas, hersenen en de borst). De radioactieve isotoop van jodium (125I) wordt tegenwoordig ook veel gebruikt voor brachytherapie, met name bij intersitiële brachytherapie. Dit iodine bevat net als iridium gammastraling wat op de tumorcellen in kan werken. Vasculaire tumoren kunnen ook worden behandeld m.b.v. brachytherapie. In dit geval wordt gebruik gemaakt van de isotopen van strotium (90Sr) en Yttrium (90Y), deze radioactieve isotopen zijn beide in staat om bètastralingen uit te zenden wat ingrijpt op de tumorcellen.

Tomotherapie

Tomotherapie is een nieuwe palliatieve bestralingsmethode waarmee zeer nauwkeurig bestraald kan worden. Tomotherapie kan worden toegepast om meerdere uitzaaiingen tegelijkertijd te bestralen. Het ontwerp van het apparaat lijkt op dat van de CT-scanner. Voor de start van de bestraling wordt met het apparaat een CT-scan gemaakt waardoor bepaald kan worden wat het exacte stralingsgebied is zodat alleen de kwaadaardige cellen worden aangetast. Het gebied wordt vervolgens bestraald met een dunne ronddraaiende stralingsbundel, terwijl (net als bij de CT-scan) de tafel met de patiënt door de bundel wordt geschoven. Op deze manier kan een hogere dosis straling aan de tumor worden toegediend en tegelijkertijd wordt de dosis straling aan de omringende gezonde weefsels kleiner gemaakt. In heel Europa zijn tot nu toe 7 van deze apparaten in gebruik. Het apparaat bevat een CT-scan unit waarmee voor de bestraling een CT-scan wordt gemaakt om de precieze ligging van de tumor vast te stellen zodat exact in dat gebied de straling doordringt. In het apparaat is de 6 MV (Mega-Volt) versneller verwerkt in een CT-ring, hierdoor kan de versneller door de cabine roteren waardoor deze vanuit alle richtingen kan bestralen. Tomotherapie werkt volgens IMRT (intensiteitsgemoduleerde radiotherapie), hierdoor is het mogelijk om de stralingsdosis te verdelen en aan te passen aan de tumor grootte. Op deze manier is het mogelijk om de stralingsdosis waaraan het gezonde weefsel wordt blootgesteld zo laag mogelijk te houden. Hierdoor is het risico op complicaties na straling het kleinste en is het mogelijk om een hogere en effectievere bestraling toe te passen op de tumor.

Chemotherapie

Bij chemotherapie krijgt de patiënt een chemotherapeuticum toegediend, dit is een chemisch middel dat een cytostatische (remmende) of cytolytische (dodende) werking heeft op de tumorcellen. Een andere naam voor chemotherapeutica is cytostatica, dit zijn middelen die de celdeling remmen van met name sneldelende cellen zoals tumorcellen. Cytostatica remmen ook gezonde snelgroeiende cellen in hun groei, zoals cellen van haarwortels, cellen van de slijmvliezen van mond, maag en darmen en de groei van bloedvormende cellen in het beenmerg. Hierdoor krijgen patiënten bijvoorbeeld last van haaruitval en een droge mond. Cytostatica worden op basis van hun werking ingedeeld:

Alkylerende stoffen

Dit zijn middelen welke één of meerdere reactieve, alkylerende groepen bevatten. Deze alkylerende groepen gaan verbindingen aan met de DNA-basen waardoor cross-links ontstaan. Deze cross-links zorgen ervoor dat de normale functies van het DNA worden verstoord. DNA replicatie is nu niet meer mogelijk waardoor de tumorcellen zich niet meer kunnen vermeerderen. Voorbeelden van alkylerende cytostatica zijn Busulfan, Chloorambucil en cyclofosfamide.

Busulfan is een alkylerende stof welke de cellen aangrijpt in tijdens hun rust fase, hiermee is busulfan een cel cyclus non-specifiek medicijn. Busulfan’s alkylerende werking zorgt ervoor dat guanine-adenine crosslinkings ontstaan. Dit gebeurd via een SN2 reactie waarbij het nucleophile guanine (N7) het aanliggende koolstof atoom aangrijpt. De SN2 reactie is een nucleofiele alifatische substitutiereactie waarbij een koolstof atoom een elektrofiel centrum aangrijpt en hier een binding aangaat. Tegelijkertijd komt een deeltje wat aan dit elektrofiele centrum gebonden was vrij. De cel krijgt hierdoor een andere structuur en werking, omdat dit soort beschadiging door de cel zelf niet is te herstellen zal de cel uiteindelijk overgaan in apoptose.

Chloorambucil is een cytostatica wat voornamelijk wordt gegeven bij behandeling van chronische lymfatische kanker, borstkanker en eierstokkanker. Chloorambucil is net als Busulfan een cytostatica welke op de cellen inwerkt tijdens de rust fase van de celgroei. Ook chloorambucil veroorzaakt crosslinks in het DNA van de cellen waardoor de cellen niet meer kunnen differentiëren en uiteindelijk overgaan in apoptose.

Cyclofosfamide is een cytostatica wat onder andere wordt ingezet bij behandeling van chronische lymfatische leukemieën. In combinatie met andere cytostatica kan het ook worden toegediend bij gemetastaseerd ovarium- en mama- carcinomen. Cyclofosfamide is een ester (een organische verbiniding welke ontstaat na reactie van een zuur met een alcohol of een sacharide) van chloormethine en een inactieve pro-drug. Ook bij dit cytostatica berust de werking op alkylering van het DNA van de cellen. Verondersteld wordt dat dit cytostatica een remmende werking heeft op supperssorcellen welke de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.

Antimetabolieten
Dit zijn imitaties van stofwisselingsproducten, er is een kleine verandering aangebracht. Het lichaam en de cel zien dit als stofwisselingsproduct maar in feite verstoren deze antimetabolieten de aanmaakprocessen van essentiële bestanddelen voor de handhaving en deling van cellen. In de meeste gevallen wordt de aanmaak of functie van nieuw DNA en/ of RNA (Ribonucleïnezuur) in de cel verstoord. De twee belangrijkste sub-groepen van antimetabolieten zijn de foliumzuur-antagonisten en de fluoropyrimidines.

Het meest gebruikte antimetaboliet binnen de foliumzuur-antagonisten is Methotrexate (MTX). Een onmisbare stof bij de aanmaak van purinenucleotiden en thymidilaat is tetrahydrofoluimzuur. Tijdens de normale stofwisseling van de cel wordt trahydrofoliumzuur gevormd onder invloed van het enzym dihydrofolaat-reductase. MTX en trahydrofoliumzuur lijken qua structuur erg op elkaar, MTX kan de cel binnendringen en hechten op de actieve plaats van het enzym dihydrofolaat-reductase. Hierdoor heeft de cel niet langer de mogelijkheid om trahydrofoliumzuur te vormen en kan de cel niet meer differentiëren en zal deze uiteindelijk afsterven.

Het belangrijkste antimetaboliet binnen de fluoropyrimidines is 5-fluorouracil (5-FU). Deze antimetaboliet is (in tegenstelling tot vele andere cytostatica) ontworpen als antitumormiddel. Uit onderzoek is gebleken dat tumorcellen efficiënter en meer gebruik maken van de Uracil base voor de DNA-synthese dan normale lichaamscellen. Na dit onderzoek is gezocht naar uracil-derivaten met een cytostatische of cytolytische werking voor de tumorcellen, dit is 5-FU geworden. De DNA-synthese van tumorcellen wordt geremd doordat 5-FU in het lichaam wordt omgezet tot de fluorouracil bevattende nucleotiden FUTP en FdUMP. Met deze nucleotiden is het voor de cel niet meer mogelijk om goed functionerend DNA te maken waardoor de cel niet meer kan differentiëren en uiteindelijk zal sterven.

Antimitotische cytostatica
Deze soort cytostatica beïnvloeden de mitose, de nucleïnezuur- en eiwitsynthese en/ of bevorderen de aanmaak en stabiliteit van microtubuli. De microtubuli die gevormd worden in de cel onder invloed van deze antimetabolieten hebben een wat andere structuur dan de microtubuli welke normaal door de cel worden aangemaakt. Microtubuli vormen normaal gesproken spoeldraden waarlangs het DNA zich tijdens de mitose verdeeld over de twee dochtercellen welke ontstaan na differentiatie van de cel. Onder invloed van deze antimetabolieten wordt dit proces verstoord waardoor de differentiatie niet kan worden voltooid en de cel uiteindelijk zal afsterven.

Antitumor antibiotica
Deze cytostatica werken op basis van het remmen van de aanmaak van DNA en RNA waardoor de cel afsterft. Dit gebeurd doordat het een verbinding aangaat met het DNA. Twee belangrijke en efficiënte antitumor antibiotica zijn bleomycine en de anthracyclines.

Bleomycine is een samengesteld mengsel van structuurverwante peptiden met daaraan gebonden suikers die als gistingsproduct van de bacterie Streptomyces verticullus geïsoleerd worden. Deze antimetaboliet bindt aan het DNA van de tumorcellen en veroorzaakt breuken in de DNA ketens waardoor de cel niet gehandhaafd kan worden.

Anthracyclines zijn tegenwoordig de meest toegepaste antimetabolieten bij chemotherapie. Deze antimetabolieten behoren tot de anthrachionen en kunnen sterk binden aan het DNA van de cellen. Deze antitumor antibiotica zijn op verschillende manieren werkzaam. Meeste van deze antibiotica ondergaan intercalatie (het wordt ingesloten in de dubbelstrengs DNA-spiraal) waardoor ze de DNA-synthese kunnen verstoren. Daarnaast anthracyclines welke complexen vormen met tweewaardige kationen, deelnemen aan de oxidatie-reductie en anthracyclines welke direct of indirect reageren met bestanddelen van het celmembraan.
In de praktijk blijkt dat de antitumor antibiotica net als vele andere cytostatica niet alleen aangrijpen op de tumorcellen maar vaak ook op de lichaamseigen cellen. Tot op heden is er nog geen mogelijke vorm van chemotherapie waarbij alleen de schadelijke (tumor) cellen worden getroffen en de gezonde lichaamscellen bespaard blijven.

Hormoontherapie
De geslachtshormonen oestrogeen en progestageen spelen een belangrijke rol als groeifactor bij de ontwikkeling van de borsten. Deze hormonen zetten de cellen het borstweefsel aan tot deling. Dit proces wordt geregeld via hormoonreceptoren. Wanneer een hormoon zich aan de receptor op een celwand bindt geeft de receptor een signaal door aan de cel, dit signaal geeft aan dat de cel zich moet gaan delen. Hierdoor ontstaat borstweefsel. Deze hormoonreceptoren kunnen ook voorkomen op de celwand van tumorcellen, daardoor zorgen de normale hormonen ervoor dat de tumorcellen gestimuleerd worden om te groeien. Tumoren die door hormonen gestimuleerd worden om te groeien worden “hormoongevoelig” genoemd. De groei van hormoongevoelige tumoren kan worden afgeremd door de werking van de geslachtshormonen uit te schakelen. Dit wordt hormoontherapie genoemd, dit kan op verschillende manieren worden uitgevoerd;

• Innemen van hormoon blokkers, deze blokkeren de hormoonreceptoren
• Productie van geslachtshormonen remmen

Anti-oestrogeen
Borstkanker is een hormoongevoelige aandoening, bij deze aandoeningen kunnen de receptoren van het hormoon geblokkeerd worden om te voorkomen dat het hormoon geproduceerd wordt. Anti-oestrogenen werken door het blokkeren van de oestrogeenreceptoren.

Tamoxifen:
Een voorbeeld van een anti-oestrogeen is Tamoxifen, dit medicijn blokkeert de oestrogeenreceptoren. Dit wordt ook wel een “selective estrogen receptor modulator (SERM)” genoemd. Hierdoor wordt de RNA transcriptie verstoord en is er een verminderde celproliferatie. Een verminderde celproliferatie kan ook worden veroorzaakt door de invloed van het medicijn op groeifactoren. De molecuulformule van Tamoxifen is C32H37NO8.

Fulverstrant:
Dit medicijn wordt gebruikt bij gemetastaseerde oestrogeen gevoelige mammacarcinomen die na behandeling met o.a. Tamoxifen weer zijn gaan groeien. Het is een oestrogeenreceptor antagonist met een selectieve anti-oestrogene werking, het werkingsmechanisme berust hoogst waarschijnlijk op downregulatie van de oestrogeenreceptor en het heeft geen antagonistische werking. Het verschil tussen Tamoxifen en Fulverstrant zijn de oestrogene effecten. Tamoxifen blokkeert alleen de oestrogeenreceptors en heeft daardoor oestrogene effecten terwijl Fulverstrant de oestrogeenreceptoren blokkeert en verwijdert en daardoor geen oestrogene effecten vertoont.

Aromataseremmers
De meeste soorten borstkanker hebben het hormoon oestrogeen nodig om te kunnen groeien. Postmenopauzale vrouwen verkrijgen het hormoon oestrogeen door de omzetting van androgeen in oestrogeen. Het gevormde oestrogeen komt vrij in de vorm van aromatase. Medicijnen die de omzetting van androgeen in oestrogeen blokkeren worden aromatase remmers genoemd.

Anastrozole:
Anastrozole wordt gebruikt voor behandeling van borstkanker bij vrouwen na de menopauze. Het is een selectieve niet steroïde competitieve aromatase-remmer waardoor de vorming van oestrogeen uit androgene precursors wordt vermindert. De molecuulformule van Anastrozole is C17H19N5.

Letrozole:
Dit medicijn is een niet steroïde aromatase remmer, hierdoor wordt de vorming van oestrogeen verminderd. Letrozole wordt gebruikt voor behandeling van borstkanker die al eens eerder is behandeld met bestraling of chemotherapie. Of wanneer er 5 jaar lang Tamoxifen is gebruikt ter behandeling van de kanker. De struxtuurformule van Letrozole is C17H11N5.

Exemestane:
Exemestane is een steroïdale aromataseremmer, het blokkeert het enzym aromatase zodat dit enzym adrogeen niet meer in oestrogeen om kan zetten. De molecuulformule van Exemestane is C20H24O2.

Uitschakelen eierstokfunctie
De meeste vrouwelijke hormonen worden geproduceerd door de eierstokken. Omdat borstkanker een hormonale aandoening is kan deze vorm van kanker voorkomen of genezen worden door de eierstokken de behandelen of verwijderen.

Ovariëctomie:
Om de hormoonproductie van vrouwelijke hormonen zoals oestrogeen uit te schakelen kunnen de eierstokken operatief worden verwijdert. Dit kan bij zowel vrouwen die borstkanker hebben als bij vrouwen die een hoog risico op borstkanker hebben worden uitgevoerd. Bij een ovariectomie treedt de menopauze direct in, productie van vrouwelijke hormonen kan nu alleen nog buiten de eierstokken plaatsvinden.

Bestraling:
Bij bestraling van de eierstokken treedt hetzelfde proces in werking als bij een ovariectomie. Door het uitschakelen van de eierstokken treedt de menopauze in en worden er geen hormonen meer door de eierstokken geproduceerd.

LH-RH analogen:
LH-RH analogen worden gebruikt bij pre-menopauzale vrouwen, ze schakelen de eierstokfunctie uit. Hierdoor produceren de eierstokken geen oestrogeen meer. Deze geneesmiddelen hebben hetzelfde effect als een ovariëctomie of het bestralen van de eierstokken, het voordeel van deze methode is dat de eierstokken hun functie niet zijn verloren als de behandeling gestopt wordt.

Anti-HER2 therapie
Tegenwoordig zijn er doelgerichte therapieën beschikbaar om kanker te genezen, dit worden ook wel “targettherapieën” genoemd. Deze therapieën richten zich op bepaalde kenmerken of receptoren van tumorcellen. Naast hormoonreceptoren zijn op de celwand van tumorcellen ook andere receptoren aanwezig zoals HER2 receptoren. HER staat voor Humane Epidermale groeifactor Receptor, hiervan zijn 4 verschillende soorten bekend (HER 1 t/m 4). Dit is een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij de groei en deling van cellen. 15 -20% van de borstkankertumoren zijn HER2-positief, deze tumoren groeien sneller dan tumoren die niet HER2-positief zijn en worden vaak agressief genoemd. Er kan getest worden of een tumor HER2-positief is, dit gebeurd door het nemen van een biopt waarop de patholoog tests kan uitvoeren. Op dit biopt wordt door de patholoog een Immuno Histo Chemie test (IHC-test) uitgevoerd om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor Anti-HER2 therapie. Bij deze test zijn 4 uitslagen mogelijk; 0 is negatief, 1+ is negatief, 2+ is een twijfelgeval, 3+ is positief. Bij de uitslag van 3+ komt de patiënt in aanmerking voor Anti-HER2 therapie, bij de uitslag 2+ wordt het weefsel nog eens getest met een andere test. Deze andere testen zijn de ISH testen; FISCH (Fluorescentie In Situ Hybridisatie), CISH (Chromogene In Situ Hybridisatie), SISH (Silver In Situ Hybridisatie). Hiermee kan de patholoog definitief bepalen of de uitslag HER2-negatief of HER2-positief is. Anti-HER2 therapie is op hetzelfde principe gebaseerd als de hormoontherapie. De HER2-receptoren aan de buitenkant van de cel kunnen geblokkeerd worden m.b.v. antilichaamtherapie. De celgroei kan van binnenuit geremd worden m.b.v. een tyrosine-kinase remmer. Allebei de manieren hebben als doel het blokkeren van de celdeling waardoor geen nieuwe cellen gevormd kunnen worden.

Bij 15-20% van de borstkankergevallen is er sprake van amplificatie van het HER2-gen. Bij de behandeling van borstkanker is het van belang dat per patiënt een passende therapie wordt toegepast. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten met HER2-positieve borstkanker positief reageren op therapie met een combinatie van chemotherapie en targettherapieën. Voor de targettherapie kan onder andere Trastuzumab gebruikt worden, dit is een monoklonale antistof welke speciaal gericht is op HER2-receptoren.

Trastuzumab:
Trastuzumab is een gehumaniseerde monoclonale antistof met een hoge affiniteit voor het HER2 eiwit. Deze monoclonale antistoffen beïnvloeden de proliferatie van HER2 overexpressie in borsttumoren waardoor de groei van de tumorcellen verminderd en de tumor kleiner wordt/ verdwijnt. Trastuzumab is in staat om selectief aan het HER2 antigeen van HER2 positieve tumorcellen te hechten en op deze manier de cel differentiatie te blokkeren. Binding van trastuzumab aan HER2 antigenen leidt tot activatie van het immuunsysteem en onderdrukking van het HER2 eiwit. Trastuzumab bindt via verschillende complementaire afzonderlijke mechanismen. Trastuzumab is in staat om antilichaam afhankelijke cytotoxiciteit te activeren van HER2 positieve tumorcellen. Wanneer trastuzumab eenmaal gebonden is zullen “natural killercells” substanties uitscheiden welke het celmembraan van de tumorcellen perforeren waardoor de tumorcel afsterft. Ook kan trastuzumab de celproliferatie van tumorcellen belemmeren door HER2-gemedieerde downstreaming te veroorzaken. Trastuzumab wordt in de meeste gevallen gebruikt in combinatie met chemotherapie, uit onderzoek is gebleken dat dit tot een levensverlenging van 7 tot 8,5 maanden kan zorgen. Ook wordt trastuzumab vaak ingezet om het terugkeren van borstkanker te voorkomen, dit blijkt effectief te werken bij 50% van de borstkanker patiënten.

Nieuwe behandelingsmethoden voor borstkanker

Nog altijd wordt er onderzoek gedaan naar nieuwe behandelingsmethoden en methoden waarmee de beste behandeling voor de patiënt kan worden gekozen. Op het moment zijn er twee methoden in ontwikkeling om de juiste behandelingsmethode te kiezen, namelijk:

Micro Array

Bij sommige patiënten komen er na verloop van tijd metastasen terug of vormt zich een nieuwe tumor in de borst, het is dus belangrijk om metastasen of het terugkomen van de ziekte te voorkomen. De meeste patiënten krijgen daarom na de operatie nog een aanvullende chemo-, hormoon-, en/of antilichaamtherapie voorgeschreven. Het is echter gebleken dat voor een deel van de patiënten zo’n nabehandeling helemaal niet nodig is, zij krijgen zonder de aanvullende therapie ook geen metastasen meer. Het is helaas niet gemakkelijk om dit te voorspellen. Er is onderzoek verricht op borsttumoren om zo te bepalen welke genen een rol spelen bij latere metastasen, het is nu bekend welke genen hierbij een rol spelen. M.b.v. een micro array test kan per patiënt bepaald worden welke eigenschappen de genen in de tumor hebben, zo kan per individu bepaald worden of er aanvullende therapieën nodig zijn. Er wordt momenteel onderzoek gedaan of er ook precies bepaald kan worden welke aanvullende therapieën een patiënt nog nodig heeft. Als deze test volledig ontwikkelend is wordt verwacht dat ongeveer 10-20% van de patiënten geen aanvullende therapie meer nodig heeft. Tot nu toe wordt de microarray alleen binnen wetenschappelijk onderzoek toegepast.

Biomarkers

Moleculaire Biomarkers voor kanker zijn kenmerken van tumoren op DNA-, RNA- of eiwitniveau die aangeven wat er in het lichaam aan de hand is, ze kunnen worden bepaald op/in het tumorweefsel of op/in lichaamsvloeistoffen zoals bloed. Er wordt veel onderzoek gedaan om te bepalen welke biomarkers betrokken zijn bij borstkanker. Zo kunnen klinisch relevante subtypes onderscheiden worden en kunnen er “targets” voor therapie geïdentificeerd worden. Hierdoor worden betere behandelingsstrategieën mogelijk. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar biomarkers voor erfelijkheidsdiagnostiek bij borstkanker.

Voor borstkanker zijn verlies of vermeerdering van verschillende chromosomen kenmerkend, dit geeft aan dat in deze gebieden genen liggen die betrokken zijn bij de vordering van borstkanker. Er zijn tot nu toe al veel veranderingen in individuele genen en genexpressie geïdentificeerd. Deze genetische mutaties zijn onder andere mutaties in CDH1 (specifiek voor lobulaire borstkanker), TP53 (tumor protein 53) en RB1 (Retinoblastoma gene). Inactivatie van BRCA1, ESR1 (Estrogen receptor) en PR (Pathogenesis Related Protein) vindt plaats door hypermethylering, hierdoor kan er geen functioneel eiwit meer tot expressie komen. Door vermeerdering van CCND1 (B-cell leukemia/lymphoma 1) en ERBB2 (ook wel HER genoemd) komen deze genen ook verhoogd tot expressie. Een voordeel van deze manier van detecteren is dat de biomarkers al in het bloed aanwezig zijn voordat een tumor met beeldvormende technieken in beeld gebracht kan worden.

Biomarkers worden onderverdeeld in drie groepen:

• Biomarkers die iets zeggen over het risico om een bepaalde soort kanker te krijgen
• Biomarkers die bestaande tumoren kunnen opsporen
• Biomarkers die informatie over de kenmerken kunnen geven over een aanwezige tumor, zo kunnen ze iets zeggen over het verloop van de ziekte en de keuze en het effect van de behandeling