Influenza: Een overzicht van antivirale middelen

De voornaamste medicijnen tegen influenza die bij mensen worden gebruikt vallen onder 2 groepen: M2 inhibitoren en N-remmers. Het is belangrijk je te realiseren dat deze medicijnen een besmetting niet voorkomen, het zijn geen vaccins.

M2 Inhibitoren

Het eerste effectieve medicijn wat uit werd gevonden tegen de influenza A virus waren M2 inhibitoren. Maar er bleken toch nog wel ernstige beperkingen aan dit medicijn te zitten. Zo moeten ze bijvoorbeeld al ingenomen worden voordat het individu geïnfecteerd is, ze zijn niet effectief tegen influenza B virussen en ze werken maar bij 70 tot 90% van de mensen effectief om de influenza A virus te voorkomen.

Tevens is het zo dat het medicijn enkele ongewenste bijwerkingen oplevert, mensen krijgen moeilijkheden met concentreren, licht gevoel in hun hoofd, hallucinaties, slapeloosheid en nog meer andere problemen.(1) Ook treed er snel resistentie op tegen de M2 inhibitoren en dat is een steeds groter wordend probleem. Eerst waren de percentages resistentie nog redelijk laag maar na de uitbraak van het H3N2 influenza A virus in China zijn de percentages enorm omhoog gegaan en heeft de resistentie zich uitgebreid tot zelfs bijna 50% in Europa.(2)

Toch zullen de M2 inhibitoren nog wel gebruikt gaan worden. Ze zijn een relatief goedkoop neuroaminidase remmer en hebben nog een voldoende profylactische werking tegen bijvoorbeeld het H2N2 influenza A virus omdat dat virus nog zeer gevoelig is voor de M2 inhibitoren. Dus wanneer er en soort gelijke virus uitbraak zou zijn zouden de M2 inhibitoren nog zeer goed bruikbaar zijn.(3)

De werking van M2 inhibitoren.

Normaal gesproken hecht een virus zich aan het oppervlak, wordt hij opgenomen, wordt van zijn coating ontdaan, wordt gerepliceerd en vervolgens kunnen er partikels met virus afstulpen van de cel en vertrekken. Maar bij het gebruik van M2 inhibitoren wordt het uncoaten tegen gehouden doordat Amantidine en Rimantidine de M2 ionkanalen blokkeren. Doordat het ionkanaal geblokkeerd wordt kunnen er geen protonen meer de cel in stromen en dus vindt er geen verzuring plaats. De verzuring zorgt normaal gesproken voor het uncoaten van het virus, wat nu dus niet plaats kan vinden.

Doordat het virus zich niet kan uncoaten zal het niet gerepliceerd worden en zullen er dus geen nieuwe virus partikels gevormd worden.

N-remmers

N-remmers grijpen in op het oppervlakte glycoproteïne neuraminidase. Dit glycoproteïne heeft een belangrijke functie bij het verspreiden van virions na replicatie in een cel.

Influenza virussen binden aan receptoren op het celmembraan van de gastheercel die siaalzuur bevatten. Dit doen zij met het glycoproteïne haemagglutinine.(4) Als na de replicatie de virions de cel willen verlaten door middel van budding knipt neuraminidase, dat aan het oppervlak van het nieuwe viruspartikel zit, in de celreceptoren die siaalzuur bevatten. Hierdoor kan het haemagglutinine niet aan deze receptoren gaan binden en kan het partikel loslaten van de gastheercel. (1, 4, 5)

Zelf hebben de Influenza virussen ook siaalzuur in hun oppervlakte glycoproteïnen zitten. Hierbij voorkomt neuraminidase dat virusdeeltjes aan elkaar binden. (5, 6)

N-remmers werken dus in op het neuraminidase met als gevolg dat nieuw gevormde virions niet los geraken van de gastheercel waardoor ze niet kunnen verspreiden en dat de virions aan elkaar gaan binden en samenklonteren.(1, 4, 6)
Het werkingsmechanisme is simpel: neuraminidase remmers zijn analogen van siaalzuur, ze blokkeren de actieve site van het neuraminidase waardoor het siaalzuur in de gastheercelreceptoren en in de glycoproteïnen van Influenza virussen niet wordt geknipt. (5, 6) Daardoor wordt het vrijlaten van nieuwe virus partikels, gemaakt in de gastheercel met behulp van replicatie, geremd en ervoor gezorgd dat de partikels die nog wel afstulpen gaan samen klonteren.(1)

Oseltamivir (Tamiflu) en zanamivir (Relenza) zijn bekende N-remmers. (1, 5, 7) De Wereldgezondheidsorganisatie raadt Oseltamivir als voorkeursmiddel tegen aviaire influenza aan.(8,9)

Toekomst perspectief

Van de antivirale middelen die tegenwoordig gebruikt worden tegen influenza A is het bekend dat ze in de meeste gevallen werken. Maar er zijn uitzonderingsgevallen. Bij mensen met een aandoening aan de nier, zwangere vrouwen en borstvoedende vrouwen wordt het gebruik van de boven genoemde antivirale middelen afgeraden.(10) Ook als het niet zeker is of influenza A de ziekte verwekker is moet men gereserveerd zijn met het toedienen van M2-inhibitoren en N-remmers; de eerste symptomen van veel infecties zijn zeer gelijkend op die van influenza A en een behandeling met antivirale middelen zoals Tamiflu of Relenza kunnen de symptomen alleen maar erger maken. Daarom wordt er nog steeds gezocht naar betere strategieën.

Het gaat hier vooral om inhibitoren die ingrijpen op de verschillende stappen in de virale replicatie cyclus. Het gebruik van siRNAs is daar een van. siRNAs bestaan uit 20 tot 25 nucleotiden RNA en zij benvloeden de expressie van genen. In dit geval benvloed zij mRNA.

Een afname van mRNA resulteert in een afname in proteïne synthese. Binding van dit proteïne aan vRNA en cRNA is nodig voor hun transcriptie en replicatie, dus afname van het proteïne heeft ook afname van vRNA en cRNA. Dit alles leidt tot massale reductie van het nieuw geproduceerde virus.(11) Andere inhibitoren van de replicatiecyclus welke het meeste potentie hebben zijn:(12)

• inhibitor van de virus-membraan fusion
• inhibitors op RNA transcriptase
• inhibitoren op de RNA endonuclease

Een andere invalshoek waar misschien niet direct aan gedacht wordt is de homeopathie. Ook in deze sector zoeken mensen naar nieuwe strategieën in het bestrijden van het influenzavirus. Het verschil met conventionele strategieën is dat de homeopathie vooral kijkt naar het aantal individuen die zijn genezen in een bepaalde tijd en conventionele studies kijken vooral naar de lengte van de ziekte.(13) Hierbij wordt gewerkt met het principe ziekte genezen met ziekte. In de studie van Vickers et al, 2006 worden studies waarbij influenza bestreden wordt met Oscillococcium, onder de loep genomen. Oscillococcium is een commercieel verkrijgbaar homeopathisch middel dat gemaakt is van wilde eenden lever en eenden hart, wat een brandhaard van het influenzavirus moet voorstellen. In het artikel van Vickers wordt een meta-analyse gedaan op zeven studies. Het doel was om aan te tonen dat het homeopathische middel beter werkt dan een placebo. Maar twee van de zeven studies blijken sufficiënt genoeg te zijn om te kunnen beoordelen. Uit het onderzoek is gebleken dat er geen enkel bewijs is dat een homeopathische behandeling het influenza A virus kan voorkomen. Verder is er wel uit de test gebleken dat Oscillococcinum de duur van de ziekte influenza reduceert, maar ook is gebleken dat mensen denken dat de behandeling effectief is wanneer ze het homeopathische middel gebruiken. Dus dit kan de duur ook beïnvloeden. Verder is deze test lang niet sterk genoeg om te bewijzen dat de duur ook werkelijk gereduceerd wordt; dit kan ook andere redenen ten grondslag hebben. Al met al is er nog nooit bewezen dat een homeopathisch middel daadwerkelijk werkt tegen influenza A (en ook in het algemeen) en Oscillococcinum wordt dan ook niet algemeen aangeraden.(14)

Alternatieve strategieën en regelgeving

Voor het beperken van besmetting met influenza worden naast medicatie ook nog andere voorzorgsmaatregelingen genomen. Een voorbeeld daarvan is het dragen van mondkapjes door mensen die veel in contact komen met risico groepen of besmette mensen. Hiermee word geprobeerd om de overdacht van het influenza virus te beperken. Daarnaast worden op veel plekken flesjes met een alcohol zeep neergezet. Wassen van de handen met dit spul ontsmet de handen. Ook dit is om de overdracht van het virus in de dagelijkse omgang te beperken. Uit onderzoeken is gebleken dat zowel mondkapjes als handen wassen de kans op besmetting flink kan reduceren. Echter, in de praktijk word er slordig omgegaan met het dragen van de mondkapjes en het grondig wassen van de handen. Daardoor is het daadwerkelijke effect twijfelachtig.

Een andere strategie tegen het verspreiden van influenza is het sluiten van de grenzen. Hiermee word geprobeerd om de verspreiding van de ziekte naar andere landen of juist ons land in te beperken. Echter, deze maatregel is een manier om tijd te rekken en kan het arriveren van een mogelijke epidemie of pandemie in ons land niet voorkomen.(15)

Ook het beperken van sociale contacten door bv scholen tijdelijk te sluiten kan helpen om een epidemie of pandemie onder controle te houden. Hiermee word het verloop van de epidemie over een langere tijd uitgesmeerd waardoor vaccinatie effectiever word, en er minder belasting is op de zorg.(15)

In principe worden besmette personen niet opgenomen in het ziekenhuis. Pas als er complicaties ontstaan is een opname geadviseerd. Dit gaat in samenwerking met de huisarts en ziekenhuis personeel. Bij huisarts posten word zoveel mogelijk geprobeerd om reguliere patiënten en slachtoffers van een epidemie/pandemie gescheiden te houden.(16)

Vanuit de landbouwhuisdier sector word overdracht en verspreiding van influenza beperkt door middel van vaccinatie, sluiting van vee bedrijven om besmetting te minimaliseren, en het ruimen van het vee. Ruimen is de meest effectieve manier om verspreiding te minimaliseren. Echter heeft dit grote economische consequenties. Daarom word er ruimen nog steeds als laatste oplossing gezien. (17)