Metabolisme en voeding: glucose

Elk biochemisch, celbiologisch en fysiologisch proces wordt nauwkeurig gereguleerd, waardoor aanpassingen aan gewijzigde omstandigheden (fysiologisch of pathofysiologisch) soepel verlopen. Ze kunnen ingedeeld worden naar de aard van het mechanisme en het organisatieniveau, waarop ze plaatsvinden.

Indeling regulatie processen

Regulatie door beschikbaarheid van substraat
Het gaat hier om een wijziging in activiteit, die inherent is aan enzymatische omzettingen, en die beschreven kan worden met enzymkinetische parameters (biochemisch).

Modificatie van enzymactiviteit door allosterische interacties (enzymatisch)
De activiteit of affiniteit van een enzym neemt toe of af door interacties met laagmoleculaire stoffen, zoals eindproducten van een metabole route. Ook niet-covalente interactie met andere eiwitten kan tot wijziging van enzymactiviteiten leiden.

Regulatie door middel van signalen
Die afkomstig zijn van buiten de cel (signaaltransductie; celbiologisch). Op deze wijze kunnen een groot aantal factoren van invloed zijn op een bepaalde metabole route. Fosforylering en defosforylering spelen vaak een belangrijke rol. De effecten kunnen kortdurend of langdurig zijn.

Hormonale regulatie
Dit is regulatie op afstand: alle organen, die over de receptoren voor het desbetreffende orgaan beschikken, zullen reageren. Voor het tot stand komen van een verandering in het doelwit-orgaan is een signaal-transductie proces nodig.

Neuronale regulatie
Ook dit is regulatie op afstand, maar hier kunnen een bepaald orgaan of bepaalde cellen specifiek worden aangesproken. Alleen die cellen die gelokaliseerd zijn achter de neuronen, worden geactiveerd.

Regulatie van glucose

Er zijn 3 reacties in de glycolyse die essentieel irreversibel zijn. Dit zijn dan ook de regulatie sites van de glycolyse.

Stap 1: Hexokinase
Hexokinase wordt gecontroleerd door product remming: hoge levels van glucose-6-fosfaat remmen het allosterische. Hexokinase is aanwezig in de meeste cellen en heeft een hoge affiniteit voor glucose (Km = 0.1 mM). Het enzym is hierdoor het meest actief, wanneer de concentratie van glucose in het bloed laag is of gelimiteerd. Dus bijvoorbeeld ’s nachts of tijdens spieractiviteit. In de lever en de bèta cellen van de pancreas wordt hexokinase vervangen door glucokinase, die een lager affiniteit heeft voor glucose (Km = 10 mM). Glucokinase wordt geactiveerd door hoge concentraties van glucose in het bloed en door insuline. Hierdoor is het actief na een koolhydraat rijke maaltijd. Het wordt niet geremd door glucose-6-fosfaat, wat het mogelijk maakt voor de lever om te reageren op hoge bloed glucose levels. Hierom gaat dieet glucose naar de lever om behandeld te worden door glucokinase voordat het de systemische circulatie ingaat en zo voorkomt het hyperglycaemie.

Stap 2: Fosfofructokinase-1 (PFK-1)
PFK-1 is het meest belangrijke regulatoire enzym omdat het de rate-limiting stap katalyseert en het is ook de eerste reactie die uniek is voor de glycolyse. Het kan op twee manieren gereguleerd worden:

Regulatie van PFK-1 door energie levels
Hoge ATP levels remmen PFK-1 allosterisch omdat zij een energie rijke cel indiceren en hiervoor is er dus geen reden voor verdere energie generatie door glycolyse. Verhoogde ATP levels verlagen ook de affiniteit van PFK-1 voor zijn substraat: fructose-6-fosfaat. Citraat vergroot het remmende effect van ATP. Dit komt doordat een verhoogd citraat level een overmaat van producten en metabolische intermediairen indiceert en er is dan dus geen vraag om nog meer glucose af te breken. Verhoogde levels van AMP activeren PFK-1 allosterisch, omdat zij een signaal zijn dat de energie voorraden op zijn.

Regulatie van PFK-1 door fructose 2,6-bifosfaat
Fructose 2,6-bifosfaat wordt gevormd door de fosforylatie van fructose-6-fosfaat en dit wordt gekatalyseerd door PFK-2. het wordt teruggevormd door fructose 2,6-bifosfatase. Fructose 2,6-bifosfaat: Het is de meest potente allosterische activator van PFK-1 en de glycolyse. Het verhoogt specifiek de affiniteit van PFK-1 voor zijn substraat, fructose-6-fosfaat en het maakt vrij van de remming van PFK-1 door ATP. In de lever remt het fructose 1,6-bifosfatase, een enzym van de gluconeogenese. Het zorgt er zo dus voor dat de glycolyse en de gluconeogenese niet actief zijn op het zelfde moment.

Regulatie van fructose 2,6-bifosfaat
Omdat fructose 2,6-bifosfaat zo’n belangrijke allosterische activator is van de glycolyse, moet zijn concentratie nauw gereguleerd worden. Zijn concentratie wordt gecontroleerd door hormoon afhankelijke reversibele fosforylatie van PFK-2 en fructose 2,6-bifosfatase, de enzymen die verantwoordelijk zijn voor zijn synthese en afbraak. In de lever leidt een verhoogde ratio van insuline/glucagon (na een maaltijd) tot defosforylatie en activatie van PFK-2, wat resulteert in een verhoogde synthese van fructose 2,6-bifosfaat en dus een verhoging in de mate van glycolyse. Een verlaagde ratio van insuline/glucagon (tijdens hongering) leidt tot fosforylatie en activatie van fructose 2,6-bifosfatase en dus een verlaagde hoeveelheid fructose 2,6-bifosfaat en een verminderde mate van glycolyse

Stap 3: Pyruvaat kinase

Pyruvaat kinase katalyseert de laatste stap van de glycolyse en is onderwerp van zowel allosterische regulatie als hormoon afhankelijke reversibele fosforylatie.

Hormonale regulatie van de glycolyse

Insuline, vrijgelaten na consumptie van een koolhydraat rijke maaltijd, verhoogt de synthese en dus de hoeveelheid van de enzymen glucokinase, PFK-1 en pyruvaat kinase. Dit staat bekend als inductie. De verhoogde synthese van alle drie de enzymen leidt overall tot een verhoogde mate van glycolyse. Wanneer de glucagon levels hoog zijn (bijvoorbeeld tijdens hongering of in diabeten), is er een verlaagde synthese van deze enzymen (repressie) en hierdoor een verlaagde mate van glycolyse.