Metabolisme en voeding: Cholesterol

Er zijn verschillende factoren die een invloed hebben op de cholesterol concentratie van het plasma. In dit artikel wordt uitgelegd wat de regulerende factoren zijn, hoe de synthese in zijn werk gaat en wat de aard is van deze regelmechanismen.

Regulerende factoren op plasma cholesterol concentraties

• De lever speelt een grote rol bij de regulatie van plasma cholesterol concentraties. Een hoge concentratie cholesterol zorgt voor een remming van de synthese ervan in de lever. Maar er is geen directe correlatie : de lever produceert altijd een basale hoeveelheid cholesterol, ongeacht de opname uit voedsel.
• Trans en verzadigde vetzuren stimuleren de cholesterolsynthese en remmen de excretie uit het lichaam.
• Onverzadigde vetzuren stimuleren juist de cholesterol excretie en afbraak tot galzouten. Dus [cholesterol] daalt.

Regulatie van de synthese van cholesterol

De primaire controle ‘site’ is het HMG-CoA reductase enzym. De stap waarbij dit enzym actief is, is de limiterende stap van de cholesterolsynthese.
Stimulering van dit enzym leidt tot een verhoging van de cholesterolsynthese en dus ook de [cholesterol].
Remming van dit enzym geeft dan een remming van de cholesterolsynthese en dus een daling van de [cholesterol].
De regulatie van de cholesterolsynthese vind dus plaats door veranderingen in hoeveelheid en activiteit van HMG-CoA reductase.

regulatieroutes HMG-CoA reductase enzym zijn

De mate van de synthese van HMG-CoA reductase mRNA wordt gecontroleerd door de Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP). SREBP is een transcriptiefactor. Indien [cholesterol] daalt, dan bindt SREBP aan een deel (genaamd SRE-deel) van het reductase gen, wat zorgt voor activatie en transcriptie van reductase.
Indien [cholesterol] stijgt dan wordt de SREBP-afgifte geblokkeerd en SREBP wat zich al in de nucleus bevindt wordt afgebroken dus geen activatie met als gevolg remming van transcriptie van reductase.

De translatie van het reductase mRNA wordt geremd door nonsterole metabolieten afkomstig van mevalonaat en ook door cholesterol die uit de voeding komt.
Een hoge [cholesterol] leidt ook tot degradatie van het reductase enzym zelf.
De balans insuline:glucagon heeft ook invloed op de synthese van cholesterol.
Glucagon activeert een cAMP-afhankelijk eiwit kinase die HMG-CoA reductase (reversibel) fosforyleert wat leidt tot inactivatie reductase en dus remming cholesterol synthese. (Omdat het eiwit dat reductase fosforyleert cAMP afhankelijk is, vindt de remming van reductase ook plaats indien de [ATP] laag is.)
Dus glucagon zorgt voor remming cholesterol synthese
Insuline zorgt voor defosforylatie van HMG-CoA reductase wat leidt tot activatie van reductase, dit zorgt voor verhoogde cholesterolsynthese.
Dus insuline zorgt voor stimulering cholesterol synthese
Statines (geneesmiddelen) remmen de cholesterolsynthese, doordat ze de werking van HMG-CoA reductase remmen dmv compititieve inhibitie. Bijv. simvastatine en lovastatine.

Aard van regulatiemechanismen

Regulatie door beschikbaarheid van HMG-CoA reductase. Een verhoogde [cholesterol] leidt tot een remming van de beschikbaarheid van reductase en daarmee tot een remming van de cholesterolsynthese (produkt remming). Bij een verlaagde [cholesterol] net andersom. Daarbij vindt er ook een regulatie dmv signaaltransductie plaats, waardoor de transcriptie van reductase geactiveerd of juist geremd wordt.
Regulatie van enzymactiviteit door allosterische reacties.
Hormonale regulatie waarbij er ook signaaltransductie plaatsvindt (fosforylering/defosforylering).
Regulatie dmv compititieve inhibitie van enzym. (regulatie door beschikbaarheid van enzym?)