Insuline: secretie, aanmaak en functie

Insuline is een hormoon dat gemaakt wordt in de eilandjes van Langerhans, gelegen in de pancreas. Insuline zorgt ervoor dat het glucosegehalte van het bloed daalt, omdat er meer wordt opgenomen door lichaamscellen.

Insuline secretie

Glucose wordt opgenomen door de GLUT-2 receptor, deze bevindt zich op de B-cellen in de pancreas. Glucokinase is een glucose sensor voor insuline secretie. Als glucose eenmaal in de B-cel is, dan zal deze de glycolyse ingaan, en vervolgens de citroenzuurcyclus, hieruit wordt ATP geproduceerd. Dit zorgt voor een hoge ratio voor [ATP]/[ADP]. Deze hoge ratio zorgt voor sluiting van de ATP afhankelijke Kalium kanalen. Hierdoor vindt er membraan depolarisatie plaats, wat ervoor zorgt dat er een influx komt van Ca2+. Een hoge concentratie van Ca2+ zorgt voor PLC (Fosfolipase C), dit leidt tot verhoging in DAG en 1,4,5-Ins-P3 wat zorgt voor Ca2+ afgifte uit intracellulaire depots waardoor Protein kinase C geactiveerd wordt, wat uiteindelijk lijkt tot exocytose van insuline.

Insuline aanmaak

Insuline verlaat de B-cellen via exocytose, echter eerst moet insuline worden aangemaakt. Het stukje DNA van insuline wordt vertaald in mRNA, dit wordt vertaald in de ribosomen tot pre-proinsulin. De ‘pre’ staat voor een N-terminal, waarmee het proinsuline vervoerd kan worden naar het Golgisysteem. Hier wordt de N-terminal vervolgens enzymatisch verwijderd. Er blijft nu enkel proinsuline over, deze bestaat uit een A, B en een C fragment. Dit wordt verpakt in een blaasje en vervoerd naar het celmembraan. Indien er een influx van calcium is, dan zal het blaasje samensmelten met het membraan. Maar eerst moet insuline gevormd worden, hiertoe wordt het C fragment van de andere twee delen afgesplitst. Dit wordt gedaan door endopeptidasen PC-1 en PC-2 en carboxypeptidase H. Beide delen (A-B fragment en C fragment) worden uitgescheiden via exocytose, dit fragment C kan ook worden aangetoond. Insuline geeft een negatieve feedback op zijn eigen afgifte. Het parasympatisch zenuwstelsel beïnvloedt de insuline secretie positief, hierbij werkt acetylcholine op de muscarine receptoren. Het sympatisch zenuwstelsel werkt negatief op de insuline secretie.

Insuline afgifte regulatoren

Positief

• GIT hormonen (Gastro-intenstinal hormonen; gastrine, secretine, cholecystokinine, GIP en GLP (glucagon-like peptide).
• Glucose
• Aminozuren
• Vetzuren
• Parasympatisch (muscarine receptoren)
• Glucagon
• Sulfonylureas

Negatief

• Sympatische zenuwen en adrenaline (via alfa2)
• Somatostanine (afgegeven door de D-cellen in de pancreas, remt zowel insuline als glucagon)
• Insuline (Negatieve feedback)

Kortom, glucose is de grootste regulator van insuline secretie. Net na een glucose-rijke maaltijd zal de insuline concentratie stijgen, om zo veel mogelijk uit het bloed te halen. Tussen de maaltijden in zal de glucagon spiegel stijgen, dit is om de glucose spiegel op pijl te houden.

Rol van insuline bij glucose opname in vet- en spierweefsel

Opname van glucose in vet- en spiercellen gebeurt d.m.v. GLUT-4, een insuline-afhankelijke glucosetransporter. Vet- en spiercellen slaan GLUT-4 transporters op in intracellulaire blaasjes. Insuline zorgt ervoor dat deze blaasjes fuseren met het plasmamembraan, wat resulteert in een toename van GLUT-4 transporters in het plasmamembraan. Hierdoor kan veel glucose worden opgenomen i.t.t. wanneer er geen insuline aanwezig is. Hierna worden de insuline-receptor complexen via blaasjes opgenomen in de cel (= downregulatie), waarna insuline in lysosomen wordt afgebroken en de receptor wordt gerecycled naar het celoppervlak. Insuline bindt de insulinereceptor. Hierdoor wordt de tyrosinekinase activiteit van de β-subeenheid van de receptor geactiveerd. Deze kinaseactiviteit zorgt ervoor dat de tyrosineresiduen van ‘insulin receptor substrate (IRS)’ proteïnen worden gefosforyleerd. Deze gefosforyleerde IRS-proteïnen kunnen een interactie aangaan met proteïnen die een SH2-domein hebben (zoals phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)), die hierdoor geactiveerd worden. IRS bindt een subeenheid van PI3K die p85α heet (NB. hiernaast heeft PI3K ook een p110-subeenheid, maar deze heeft geen rol bij glucoseopname). Dit enzym (PI3K) is een lipide kinase en staat centraal bij de werking van insuline. PI3K zorgt voor de productie van phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) uit het celmembraan. PIP3 leidt tot de beweging van Akt/protein kinase B (PKB) naar het plasmamembraan waar PIP3 dependent kinase 1 (PDK1) PKB volledig activeert door fosforylatie van essentiële threonine residuen in PKB. Een belangrijk effect van PKB is het transport van insuline-gevoelige glucosetransporters (GLUT-4) uit het Golgi-apparaat naar het plasmamembraan.