Celdeling: cyclus en regulatie

Menselijke cellen zijn in constant aan het groeien en delen. Er komen veel verschillende systemen kijken bij het uiteindelijke delen van een cel. Verder zijn er tal van dingen die er mis kunnen gaan. Hoe de celdeling, celgroei en regulatie tot stand komt vind u terug in dit artikel.

Celgroei en reproductie

De cel maakt verschillende perioden mee tijdens zijn bestaan; de interfase, bestaande uit G1, S en G2 en de mitotische fase; bestaande uit de profase, metafase, anafase, telofase en uiteindelijk cytokinese. Tijdens de G1 fase in de interfase, de gap 1 fase, groeien cellen snel en voeren cellen hun routine functies uit. Aan het einde van de G1 fase repliceren de centriolen zich als voorbereiding op de celdeling. De G1 fase duurt het langst en is het meest gevarieerd in verschillende celtypen. Bij cellen die snel delen kan deze G1 fase minuten tot uren duren terwijl bij langzaam delende cellen deze periode dagen, maanden of zelfs jaren kan duren. Bij cellen die alleen delen, zoals huidcellen wordt deze fase de G0 fase genoemd. De S fase (synthetische fase) volgt op de G1 fase en begint wanneer de DNA synthese start, wanneer het DNA wordt gerepliceerd. De laatste fase van de interfase de G2, gap 2 fase, is erg kort. Materialen zoals enzymen en eiwitten die nodig zijn voor de deling worden gemaakt en naar de juiste plaats gebracht. Aan het einde van de G2 fase is de replicatie van de centriolen, die begon in G1, klaar. Door de S en G2 fase groeit de cel door en voert de cel tevens de gewone taken uit. Gedurende de celdeling vinden de mitose en de cytokinese plaats waardoor twee dezelfde cellen ontstaan.

DNA replicatie

Voordat een cel kan delen moet het DNA worden gekopieerd zodat identieke kopieën van de genen van de cel kunnen worden overgedragen aan zijn nakomelingen. Het replicatie proces begint hetzelfde bij verschillende chromatiden en gaat door tot al het DNA is nagemaakt. Het proces bestaat uit meerdere stappen;
De DNA helix wordt uit de kern ontwonden.
Een helicase enzym draait de dubbele helix scheidt het DNA molecuul in zijn twee complementaire nucleotide kettingen zodat de basen (N) blootgelegd worden. (zie fig 3.9 blz. 97 Marieb) De kant die gerepliceerd wordt heet de replicatie bobbel. Het Y-vormige stuk aan elk eind van de replicatie bobbel heet de replicatie vork.
Elke losgemaakte nucleotide streng dient dan als plaatje voor het maken van een nieuwe nucleotide streng uit vrije DNA bouwstenen (G, T, A, C) die in het nucleoplasma rondzweven. Adenine (A) bindt altijd aan thymine (T) en guanine (G) bindt altijd aan cytosine (C). De volgorde van de losgemaakte nucleotide streng dient als voorbeeld voor de streng die nog gebouwd moet worden. Dit proces wordt gekatalyseerd door het enzym DNA polymerase, welke tussen de losgemaakte nucleotide streng en de nog te maken streng gaat zitten en vervolgens de DNA strengen aan elkaar vastmaakt. Alhoewel de bouwstenen van DNA nucleotiden zijn, zijn de substraten voor DNA synthese nucleodide triposphaten. Deze hebben net als in ATP drie fosfaatgroepen welke net als in ATP door een hoge energie binding vastzitten. Terwijl elk DNA nucleotide triphosfaat aan de groeiende DNA ketting hecht, zorgt de hydrolyse van de twee aan de uiteinden zittende fosfaatgroepen voor de energie voor het polymerisatie proces. DNA polymerase werkt alleen maar in een richting. Een streng, de leidende streng, wordt continue gesynthetiseerd, steeds de beweging van de replicatie vork volgend. En de andere streng, de volgende streng, wordt in segmenten gebouwd in de tegenovergestelde richting.
De korte segmenten van DNA worden dan van elkaar gesplitst door DNA ligase. Het eindresultaat is dan dat er twee DNA moleculen gevormd worden door en van de originele DNA helix. En elk bestaat uit een oude en een nieuw verkregen streng. Dit mechanisme van DNA replicatie wordt ook wel semi-conservatieve replicatie genoemd.
Zodra de replicatie teneinde is, combineren histonen (histonen worden in het cytoplasma gemaakt en worden naar het nucleoplasma getransporteerd) met het DNA, waardoor de twee nieuwe chromatine strengen afgemaakt worden. De chromatine strengen condenseren om chromatiden te vormen en worden samengevoegd door een centromeer. De chromatiden blijven aan de centromeren vastzitten tot de cel de anafase van de mitotische cel ingaat.

celdeling regulatie

De celcyclus bestaat uit 2 perioden; de interfase en mitose. In de interfase groeit de cel en voert zijn taken uit. In de mitose vermenigvuldigt de moedercel zich tot 2 dochtercellen.
De interfase is de periode van celvorming tot celdeling. In de groeifase 1 (G1) groeit het cytoplasma. Aan het einde van de G1 fase beginnen de centriolen zich te vermenigvuldigen. In de S fase verdubbeld het DNA zich en worden er nieuwe histonen gemaakt. De histonen en het DNA vormen samen het chromatin. In de G2 fase worden enzymen en eiwitten die nodig zijn voor de celdeling gesynthetiseerd. De vermenigvuldiging van de centriolen is dan voltooid. In de celcyclus heten de G1, de S en de G2, de interfase.

DNA replicatie

Als eerst ontbindt de DNA helix zich van de nucleosomen. Een helicase enzym zorgt ervoor dat het DNA zich splits in twee strengen. De vrije DNA fragmenten in het nucleoplasma vullen de afzonderlijke strengen tot twee nieuwe strengen. A bindt zich altijd aan T en G aan C. DNA polymerase (leading strand) zorgt ervoor dat de DNA nucleotiden vast worden gemaakt in de juiste volgorde. Dit gebeurt door hydrolyse en komt dus ATP vrij. Het vast maken van de DNA fragmenten gebeurd in 1 richting (3’- 5’). Aan de lagging strand worden kleine DNA fragmenten vastgemaakt door DNA ligase (5’-3’). Als dit gebeurd is kunnen de chromatiden gevormd worden.

De celdeling

De celdeling bestaat uit mitose en cytokinesis. Bij de mitose ontstaat er uit een moedercel 2 dochtercellen. De celdeling bestaat uit de profase, metafase, anafase en telofase.
Cytokinesis:
Het cytoplasma vermenigvuldigt zich en begint tijdens de late anafase en is voltooid nadat de mitose gestopt is. Een ring gemaakt van acting en myosin filaments, zorgt ervoor dat het plasmamembraan van de moedercel in 2 dochtercellen wordt gesplitst doordat de ring steeds kleiner wordt. De 2 dochtercellen zijn uiteindelijk kleiner dan de moedercel.

Controle van de celdeling

In de normale situatie wordt de celdeling aangestuurd en weer gestopt, zodat het geheel niet uit de hand kan lopen. In het plaatje hiernaast wordt weergegeven hoe de celdeling normaliter wordt aangestuurd.
Linksboven bindt er een groeifactor, dit kan ook een hormoon zijn, aan de receptor op het celmembraan. Deze activeert een proteïne kinase, G-eiwit en/of een ander regelsysteem (allen proto-oncogenen). Deze zorgen er op hun beurt weer voor dat een inactief cytoplasmatisch signaaleiwit actief wordt. Dit actieve eiwit gaat richting kern en activeert daar een inactief kerneiwit. Ook laat in deze fase de groeifactor of het hormoon weer los van de receptor. Nu start ongeveer het moment van de G1 fase van de celcyclus. In deze fase zijn verschillende herstelmechanismen bezig om de DNA schade te repareren. De cel behoort eigenlijk pas in de DNA replicatie fase te gaan als de herstelprocessen volledig afgerond zijn. Hier zorgt het p53 eiwit voor. Dit eiwit bevordert de transcriptie van het gen dat codeert voor het Cip 1 eiwit. Cip1 blokkeert namelijk de aanmaak van cycline-kinase, waardoor de DNA replicatie niet op gang komt en de cel dus in de G1-fase blijft. Wanneer de cel volledig herstelt is mag de transcriptie wel op gang komen. De blokkering van cycline-kinase wordt ongedaan gemaakt en er vindt transcriptie plaats van specifieke genen. Vervolgens komt er celgroei en celdeling op de al bekende manier. Via tumorsuppressorgenen, maken deel uit van het terugkoppelingsmechanisme, wordt de celdeling weer stopgezet.
Op deze manier zie je dus dat de celdeling gecontroleerd wordt en aangestuurd wordt door twee soorten stoffen, namelijk proto-oncogenen (stoffen die de celgroei en celdeling stimuleren) en tumorsuppressorgenen (stoffen die de celgroei en celdeling blokkeren). Indien door een mutatie het p53 eiwit onwerkzaam is geworden of niet meer aangemaakt kan worden, valt het celdeling blokkerende mechanisme weg en kunnen de beschadigde en/of ontregelde cellen ongeremd delen. Dit leidt tot een tumor.
Er bestaan twee soorten tumorcellen, namelijk benigne en maligne tumorcellen. Maligne tumorcellen hebben het vermogen om uit te zaaien. Een ander woord voor uitzaaien is metastaseren. Deze cellen maken zich los uit het weefselverband en verspreiden zich over tal van andere organen. De maligne cellen maken, in tegenstelling tot benigne tumorcellen, veranderingen in het cytoskelet wat van belang is voor de vorm, bewegelijkheid en hechting van de cellen. Deze veranderingen in bouw en structuur van het cytoskelet kan onder andere onthechting veroorzaken en dus uitzaaiing.