Schizofrenie: werking, oorzaken en medicatie

Schizofrenie is een ernstige psychische aandoening gekenmerkt door verlies aan contact met de werkelijkheid, hallucinaties, wanen, bizarre gedachten en verstoord functioneren. De diagnose 'schizofrenie' wordt gesteld aan de hand van symptomen die in wisselende combinaties voorkomen. Verder varieert de prognose sterk: schizofrenie gaat bij sommigen over, terwijl anderen niet herstellen of juist verder achteruitgaan.

Symptomen

Psychotische ziektebeelden worden volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) onderverdeeld in schizofrenie, schizofreniforme en schizoaffectieve stoornis, de kortdurende psychotische stoornis, waanstoornis en psychotische aandoeningen veroorzaakt door medicatie, toxische stoffen of misbruik van stoffen, delirium, alcoholont-trekkingsverschijnselen en delirium bij dementie.

Het diagnostisch classificatiesysteem DSM-IV vat de symptomen van schizofrenie samen in 5 rubrieken:

Wanen
Hallucinaties
Negatieve symptomen
Onsamenhangend gedrag
Ernstig chaotisch en katatoon gedrag

Positieve symptomen (overmaat normale functies, type I)

De positieve symptomen zouden mogelijk het gevolg zijn van hyperactiviteit van de dopaminerge systemen, vooral in het limbische gebied van de hersenen. Positieve symptomen zijn symptomen “die erbij komen” en worden gereguleerd via het limbische systeem. Iemand met schizofrenie kan zich iets inbeelden dat niet klopt met de werkelijkheid.

Wanen:
Geloven in een hogere macht

Paranoia: geloven achtervolgd te worden of het slachtoffer te zijn van een complot. Geloven dat iemand hem wil doden of kwaad wil doen

Betrekkingswaan: geloven dat berichten in de media een betekenis hebben speciaal voor hem
Identiteitswaan, grootheidswaan: geloven dat hij een bijzonder persoon is, zoals afgezant van God, of iemand met buitengewone gaven.

Hallucinaties. Hallucinatie is een waarneming (horen, zien, ruiken enzovoort) die niet door anderen wordt gedeeld. 'Stemmen horen' en 'dingen zien' komen het meest voor. De stem kan constant commentaar, advies of opdrachten geven. De persoon kan de stem beantwoorden, waardoor het lijkt dat hij in zichzelf praat.

Formele denkstoornissen

Negatieve symptomen(afname normale functies, type II)

De negatieve symptomen ontstaan mogelijk als gevolg van verminderde prefrontale corticale activiteit.
Negatieve symptomen is “alles wat eraf gaat”; sociale achteruitgang. Verwijzen naar de afwezigheid of vervlakking van iets: daadkracht, emotie, spraak, gedachten.

Gebrek aan energie en motivatie. Iemand met schizofrenie kan moeite hebben met iets te beginnen of dat af te maken. Hij kan niet meer studeren of werken, sociale contacten onderhouden, zich ontspannen of zichzelf goed verzorgen.

Vervlakking van het gevoelsleven. (affectieve vervlakking). Een persoon met schizofrenie kan de indruk wekken of zelf het idee hebben dat zijn gevoelens en emoties zijn verdwenen of afgestompt.

Initiatief verlies
Apathie
Kwantitatieve en kwalitatieve spraakarmoede

ontstaan, ontwikkelen en verloop.

Over het ontstaan en verloop van schizofrenie is nog niet veel duidelijk. Wel is er sprake van een hypothese, de dopaminehypothese, die voornamelijk berust op twee waarnemingen.

Amfetamine is in staat symptomen teweeg te brengen, die sterk lijken op die van schizofrenie. Amfetamine verhoogt de afgifte van dopamine, waardoor men vermoedt dat de symptomen een gevolg zijn van dopaminerge hyperactiviteit

Alle antipsychotica blijken antagonisten van dopamine-D2 –receptoren te zijn. Dit geeft aan dat vermindering van de dopaminerge neurotransmissie bepaalde symptomen van schizofrenie kan tegengaan.

Hypothese van Weinberger

De veronderstelling is, dat er bij schizofreniepatiënten sprake is van een verhoogde activiteit in het mesolimbische dopaminesysteem en een verlaagde activiteit in het mesocorticale dopaminesysteem. Normaal zou het mesocorticale systeem het mesolimbische systeem remmen door middel van een feedbackmechanisme. Bij schizofrenie is er een primair defect in het mesocorticale dopaminesysteem (reductie in activiteit), wat leidt tot geen remming van het mesolimbische systeem en hyperactiviteit ervan.

Het is echter onmogelijk gebleken een verhoogde dopaminerge neurotransmissie bij schizofrenie patiënten vast te stellen. Verder blijken antipsychotica bij sommige patiënten totaal geen therapeutisch effect teweeg brengen, terwijl de dopamine receptoren vrijwel volledig zijn geblokkeerd en er dus eigenlijk geen dopaminerge neurotransmissie meer plaatsvindt.
Omdat alle dopaminderge receptoren dan bezet zijn, zijn er ook nog wat andere dingen die een rol kunnen spelen. Zo is het van belang andere neurotransmitters te beinvloeden. Deze zijn:

Serotonine
Glutamaat (Er zou een te kort aan glutamaat zijn)
GABA

Afwijkingen in het hersengebied bij schizofrenie

Vooral de prefrontale cortex en de temporale cortex (met name de hypocampus) vertonen bij veel schizofrenie patiënten afwijkingen, mogelijk door problemen bij de neuronale migratie in een late fase van de corticale ontwikkeling. Tevens is gevonden dat schizofrene patiënten (met name type II patiënten) een verminderde doorbloeding van de prefrontale cortex hebben. Terwijl type I patiënten veelal leiden aan een verhoogde doorbloeding van de temporale cortex. Ook heeft men bij een groot aantal schizofrene patiënten een verwijding van de laterale ventrikels vastgesteld. Ook is geringere omvang van of minder grijze stof in hersengebieden als de temporaal en de frontaal kwab aangetroffen.

Degeneratie van gliosis en neuronen is vastgesteld bij schizofrenie, echter deze veranderingen zijn niet specifiek voor deze aandoeningen. Mogelijk ontstaan deze veranderingen als gevolg van virusinfectie met het cytomegalovirus, hier is echter weinig bewijs voor.

Oorzaken

Verschillende oorzaken spelen een rol:

psychologische factoren (persoonlijkheid, stress)
biologische factoren (hersenontwikkeling, hersenprocessen)
omgevingsfactoren

Erfelijkheid

Het krijgen van schizofrenie is voor een deel genetisch bepaald, maar dit genetische component is niet noodzakelijk of voldoende voor het ontstaan van de ziekte.
Het gaat niet om een enkel gen, maar om interactie tussen verscheidene genen, en tussen deze genen en omgevingsfactoren. Als mogelijke locatie worden onder meer chromosoom 6 en 13 genoemd.

Chemische processen en neurotransmitters

De werking van sommige neurotransmitters zou bij schizofrenie ontregeld zijn. Het gaat met name om dopamine en glutamaat. Mogelijk speelt afgenomen glutamaat activiteit in de corticale delen van de hersenen een rol.
Glutamaat is de belangrijkste neurotransmitter in de hersenen, beïnvloed 50% van de synapsen. Het belangrijkste glutamatergische systeem loopt van de cortex naar het striatum. Vier glutamaat receptoren zijn te onderscheiden, de belangrijkste zijn de:

AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole)
NMDA (N-methyl-D-aspartate)

Behandeling

Er zijn 2 vormen van behandeling van mensen met schizofrenie, die ook wel in combinatie gebruikt worden:

medicamenteuze
psychologische therapie

Schizofrenie wordt vaak behandeld met een combinatie van antipsychotica en psychosociale ondersteuning en begeleiding van de patiënt en zijn sociale omgeving (waaronder dagstructurering, arbeidsrehabilitatie).

Antipsychotica

Antipsychotica zijn geneesmiddelen die psychotische verschijnselen kunnen verminderen of doen verdwijnen. Ze hebben een effect op met name de positieve symptomen en verder mogelijk (direct of indirect) op de negatieve symptomen. Binnen de antipsychotica wordt een onderscheid gemaakt tussen klassieke/typische en de atypische antipsychotica.

Werkingsmechanisme antipsychotica

De hypothese is dat blokkade van postsynaptische dopamine type 2- (D2-)receptoren in het mesocorticale en limbische hersengebied zorgt voor vermindering of verdwijning van psychotische symptomen.
Echter bij patiënten die niet op (klassieke) antipsychotica reageren of bij wie een te geringe vermindering van de psychotische symptomen wordt bereikt, wordt ook een volledige D2-receptorblokkade gevonden. Door hersenonderzoek en met de komst van nieuwe antipsychotische verbindingen is duidelijk geworden dat dopamine-(D2-)blokkade alléén niet altijd voldoende is voor een bevredigend antipsychotisch effect en zeker niet bij schizofrenie. Ook beïnvloeding van serotonine, glutamaat en γ-aminoboterzuur (GABA) zijn hierbij van belang.

Klassieke antispsychotica

Tot de klassieke of typische antipsychotica behoren:

butyrofenonen (bv. haloperidol). De sterke affiniteit voor de postsynaptische D2-receptor wijst erop dat vooral de extrapiramidale stoornissen en de (psycho)sedatie op de voorgrond staan.

difenylbutylaminen (bv. pimozide)
fenothiazinen (bv. thioridazine vooral met alifatische zijketen) en in mindere mate thioxanthenen leiden relatief vaak tot immunologische reacties zoals fotosensibiliteit, pigmentatie, rash, cholestase, hepatitis (onafhankelijk van de cholestase) en bloeddyscrasieën. Fenothiazinen kunnen ook aanleiding geven tot oogafwijkingen. Verder verlengen fenothiazinen maar ook andere antipsychotica het QT(c)-interval.

thioxanthenen (bv. zuclopentixol)

enkele verbindingen die qua chemische structuur niet onder deze groepen vallen.

Een aantal van deze verbindingen heeft een uitgesproken antidopaminerge (D2-)werking.
Klassieke antipsychotica beïnvloeden in de hersenen vooral, maar niet alleen, de neurotransmitter dopamine. Dit verklaart waarschijnlijk een deel van hun werking en in ieder geval bepaalde bijwerkingen.
De klassieke middelen grijpen vooral aan op de positieve symptomen van schizofrenie. Zij hebben weinig invloed op negatieve symptomen en cognitieve gebreken.

Atypische antipsychotica

In het algemeen gaat het bij atypische antipsychotica om verbindingen met een neiging tot minder extrapiramidale bijwerkingen (er is een ruim verschil in dosering waarbij een antipsychotisch effect ontstaat en waarbij extrapiramidale bijwerkingen ontstaan) en/of een werkzaamheid bij therapieresistente patiënten en/of een werkzaamheid bij negatieve symptomen.
In de literatuur komen als belangrijkste voordelen ten opzichte van de klassieke antipsychotica naar voren dat atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen zouden veroorzaken en dat ze een grotere werkzaamheid op de negatieve symptomen lijken te hebben.

Tot de atypische antipsychotica worden gerekend.

Clozapine. Heeft een (matige) antidopaminerge werking en een relatief hoge affiniteit voor histaminerge (H1), serotonerge (5-HT2), α-adrenerge en cholinerge receptoren. Het antipsychotisch effect zou kunnen worden verklaard door de gecombineerde blokkade van D2- en 5-HT2-receptoren.

risperidon. Heeft voornamelijk dopamine D2- en serotonine(5-HT2)-blokkerende eigenschappen. De affiniteit voor serotoninereceptoren is circa 10 maal hoger dan voor dopaminereceptoren. Gedurende een gebruiksduur van 1 jaar het risico op nieuwe exacerbatie van een psychose (relapse) tijdens behandeling met risperidon (34%) lager is dan met haloperidol (60%) en minder patiënten voortijdig de behandeling stopten.

Olanzapine. Heeft een blokkerende werking op een reeks van receptoren, o.a. voor serotonine 5-HT2- en dopamine D2-receptoren. Extrapiramidale bijwerkingen treden minder vaak op dan bij haloperidol.

Quetiapine. Heeft een brede receptoraffiniteit met minder affiniteit voor dopamine D2- en serotonine 5-HT2-receptoren dan clozapine en olanzapine maar meer dan haloperidol.

Sulpiride eventueel in lage dosering. Heeft een enigszins afwijkend receptor bindingsprofiel, in die zin dat bij lage doseringen (tot ca. 600 mg per dag) presynaptische D2-receptoren selectief worden geantagoneerd. Bij hogere dosering (ca. 800 mg of meer per dag) is er ook een beïnvloeding van de postsynaptische D2-receptoren, zoals bij de klassieke antipsychotica.