Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL)

Ongeveer 2 tot 3 op de 100.000 mensen lijden aan de zeldzame ziekte Von Hippel-Lindau (VHL), ook wel het syndroom van Von Hippel-Lindau genoemd. VHL ontstaat door een genetische mutatie in het VHL-tumorsuppressorgen op chromosoom 3 (3p25-26). Personen met deze aangeboren autosomaal dominante erfelijke aandoening hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van tumoren, die doorgaans goedaardig zijn maar soms ook kwaadaardig kunnen worden, op verschillende plaatsen in het lichaam.

• Epidemiologie van VHL
• Genetische overerving en prevalentie
• Incidente en prevalente tumoren
• Mechanisme
• Cellulaire processen en tumorvorming
• Verlies van VHL-eiwit en tumorgroei
• Oorzaken van Von Hippel-Lindau (VHL)
• Risicofactoren voor Von Hippel-Lindau (VHL)
• Risicogroepen
• Symptomen van het syndroom van Von Hippel-Lindau
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Erfelijkheid en genetische raadpleging
• Predictieve test en screenings
• Behandeling
• Mortaliteit en levensverwachting
• Prognose
• Complicaties
• Preventie
• Belangenvereniging en ondersteuning

Epidemiologie van VHL

Het Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL) is een zeldzame, genetische aandoening die tot een verhoogd risico leidt op verschillende tumoren en cysten in meerdere organen. Het komt voor bij ongeveer 1 op de 36.000 mensen wereldwijd. VHL heeft een autosomaal dominante overervingspatroon, wat betekent dat één kopie van het defecte gen van beide ouders voldoende is om de aandoening over te erven. Het syndroom heeft een variabele expressie, wat betekent dat de ernst en het type tumoren die zich ontwikkelen, van persoon tot persoon kunnen verschillen.

De prevalentie van VHL varieert, maar het komt vaak voor in gezinnen, waar meerdere leden de aandoening hebben, wat het erfelijke aspect van de ziekte benadrukt. VHL wordt vaak gediagnosticeerd op middelbare leeftijd, hoewel de eerste symptomen zich meestal al op jongere leeftijd manifesteren. De aandoening kan op elke leeftijd voorkomen, maar de meeste patiënten ontwikkelen tumoren tussen de 20 en 30 jaar.

Bovendien is de incidentie van de verschillende tumoren die bij VHL voorkomen, afhankelijk van de betrokken organen. Tumoren in de nieren, het netvlies en het cerebellum zijn de meest voorkomende, maar ook andere organen zoals de pancreas en de bijnieren kunnen betrokken zijn.

Genetische overerving en prevalentie

VHL wordt veroorzaakt door mutaties in het VHL-gen, gelegen op chromosoom 3. Deze mutaties leiden tot een verlies van functie van het VHL-eiwit, dat normaal gesproken betrokken is bij het reguleren van de celgroei en -proliferatie. Het erfelijke patroon is autosomaal dominant, wat betekent dat een persoon met een mutatie in het VHL-gen 50% kans heeft om het defect door te geven aan hun nakomelingen. Het syndroom is wereldwijd verspreid, maar de prevalentie kan variëren tussen verschillende bevolkingsgroepen.

Incidente en prevalente tumoren

De tumoren die het vaakst voorkomen bij patiënten met het VHL-syndroom zijn onder andere nierkanker, tumoren in het netvlies, en cerebellaire hemangioblastomen. De frequentie van deze tumoren varieert afhankelijk van de leeftijd en genetische factoren van de patiënt.
De incidentie van niercysten en -tumoren is bijzonder hoog bij VHL-patiënten, met ongeveer 70-80% van de patiënten die tijdens hun leven te maken krijgen met nierkanker. Tumoren in het netvlies zijn ook veel voorkomend en kunnen leiden tot visusverlies als ze niet tijdig worden behandeld.

Mechanisme

Het Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL) wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het VHL-gen. Dit gen codeert voor een eiwit dat cruciaal is voor het reguleren van de zuurstofsynthese en de celgroei. Het VHL-eiwit is betrokken bij het afbreken van hypoxia-inducible factor (HIF), een transcriptiefactor die de reactie van cellen op lage zuurstofniveaus regelt. Wanneer het VHL-gen mutaties vertoont, is het VHL-eiwit niet functioneel, waardoor de HIF-eiwitten accumuleren en de ongereguleerde groei van tumoren mogelijk maken. Dit leidt tot de vorming van cysten en tumoren in verschillende organen.

Cellulaire processen en tumorvorming

Het verlies van het VHL-eiwit heeft een belangrijke impact op de cellulaire regulatie van zuurstofniveaus en angiogenese. Normaal gesproken zorgt het VHL-eiwit ervoor dat HIF-1α wordt afgebroken bij normale zuurstofniveaus, waardoor de aanmaak van nieuwe bloedvaten wordt gereguleerd. Bij het VHL-syndroom is deze afbraak verstoord, wat resulteert in overproductie van HIF-1α en een verhoogde angiogenese, wat de vorming van tumoren bevordert. Dit proces is vooral belangrijk in de nieren, de ogen en de hersenen, waar tumoren vaak ontstaan.

Verlies van VHL-eiwit en tumorgroei

Het verlies van het VHL-eiwit leidt ook tot andere moleculaire veranderingen, zoals de overproductie van vascular endothelial growth factor (VEGF), een eiwit dat verantwoordelijk is voor de vorming van nieuwe bloedvaten. De ongecontroleerde productie van VEGF draagt bij aan de vorming van tumoren en cysten in verschillende organen bij VHL-patiënten. De tumoren die zich ontwikkelen, zijn vaak goed doorbloed en kunnen metastaseren naar andere delen van het lichaam.

Oorzaken van Von Hippel-Lindau (VHL)

Von Hippel-Lindau (VHL) is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het VHL-tumorsuppressorgen. Deze mutatie bevindt zich op chromosoom 3 (3p25-26). De hoofdoorzaken van VHL zijn als volgt:

Genetische mutatie
VHL ontstaat door een defect in het VHL-gen, dat normaal gesproken betrokken is bij het reguleren van celgroei en het onderdrukken van tumorvorming. De mutatie in dit gen leidt tot een verlies van functie, waardoor ongecontroleerde celgroei en tumorontwikkeling mogelijk wordt.

Autosomale dominante overerving
VHL is een autosomaal dominante aandoening, wat betekent dat een mutatie in één van de twee kopieën van het VHL-gen voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Als een ouder het gemuteerde gen draagt, is er een 50% kans dat elk kind het gemuteerde gen erft.

Spontane mutaties (de novo mutaties)
In ongeveer 20% van de gevallen ontstaat de genetische mutatie spontaan in de vroege ontwikkeling van het embryo. Deze spontane mutaties kunnen vervolgens worden doorgegeven aan de volgende generatie, ondanks dat ze niet in de familie aanwezig waren.

Familiaire overdracht
In veel gevallen wordt VHL overgedragen van ouder op kind volgens de autosomaal dominante erfelijkheidspatronen. Dit betekent dat individuen met een familielid met VHL een verhoogd risico hebben om de aandoening te ontwikkelen.

Risicofactoren voor Von Hippel-Lindau (VHL)

De risicofactoren voor het ontwikkelen van Von Hippel-Lindau (VHL) zijn voornamelijk genetisch van aard en omvatten:

Familiaire geschiedenis
Personen met een familielid dat lijdt aan VHL hebben een verhoogd risico om zelf ook de aandoening te ontwikkelen. VHL wordt autosomaal dominant overgedragen, dus een genetische mutatie in één van de ouders kan leiden tot het ontwikkelen van de ziekte bij hun kinderen.

Genetische mutatie
Het bezit van een genetische mutatie in het VHL-gen is de belangrijkste risicofactor voor VHL. Deze mutatie zorgt ervoor dat het gen zijn functie als tumorsuppressorgen verliest, wat leidt tot de ontwikkeling van tumoren en cysten.

Spontane mutaties
Ongeveer 20% van de gevallen van VHL ontstaan door spontane mutaties die niet in de familie aanwezig waren. Deze spontane mutaties kunnen ook leiden tot de ontwikkeling van VHL, hoewel er geen eerdere familiegeschiedenis van de aandoening is.

Leeftijd
Hoewel VHL kan worden gediagnosticeerd op elke leeftijd, komen symptomen vaak tot uiting tussen het twintigste en veertigste levensjaar. Een vroegtijdige diagnose kan het risico op ernstige complicaties verminderen.

Geslacht en ethniciteit
Er zijn geen significante verschillen in de prevalentie van VHL op basis van geslacht of etniciteit. Het syndroom komt in gelijke mate voor bij mannen en vrouwen en beïnvloedt mensen van verschillende etnische groepen gelijkelijk.

Risicogroepen

VHL komt voor bij zowel mannen als vrouwen van verschillende leeftijden, maar bepaalde groepen hebben een verhoogd risico om de aandoening te ontwikkelen. De belangrijkste risicogroep zijn mensen met een positieve familiegeschiedenis van VHL.

Familiegeschiedenis
Mensen met een familielid dat VHL heeft, lopen een verhoogd risico om zelf de aandoening te ontwikkelen. Omdat VHL een autosomaal dominante aandoening is, kan een kind een mutatie in het VHL-gen erven van een van de ouders. Gezinnen waar meerdere generaties door VHL worden getroffen, vertonen een hogere prevalentie van de aandoening.

Etnische verschillen
VHL komt voor bij alle etnische groepen, maar er kunnen variaties zijn in de prevalentie tussen verschillende bevolkingsgroepen. Er is geen bewijs dat VHL vaker voorkomt bij een specifieke etnische groep, maar sommige genetische varianten kunnen vaker voorkomen in bepaalde populaties.

Symptomen van het syndroom van Von Hippel-Lindau

VHL kan zich op verschillende manieren uiten, afhankelijk van de locatie en het type tumoren die ontstaan. Niet alle patiënten vertonen alle symptomen, en de presentatie kan variëren van persoon tot persoon en van familie tot familie. De symptomen ontstaan meestal tussen de twintig en veertig jaar, maar kunnen ook op jongere leeftijd verschijnen. Tegen de tijd dat patiënten zestig jaar oud zijn, hebben de meesten ten minste één tumor gehad.

Hemangioblastomen
Hemangioblastomen zijn goedaardige tumoren van de bloedvaten die kunnen ontstaan in de hersenen, het netvlies (retina) van de ogen, en het ruggenmerg. Symptomen kunnen zijn:

• Hersenen: Hoofdpijn, misselijkheid, braken, en problemen met motorische functies.
• Netvlies: Verslechtering van het gezichtsvermogen, netvliesloslatingen, glaucoom, en stuwingspapil (zwelling van de oogzenuw door verhoogde intracraniale druk); in ernstige gevallen kan blindheid optreden.
• Ruggenmerg: Verminderde kracht in de armen en benen, en mogelijk andere neurologische symptomen.

Gezwellen en cysten
Naast hemangioblastomen kunnen er ook goedaardige cysten (abnormaal gevormde blaasvormige holten) en gezwellen ontstaan. Deze kunnen echter in sommige gevallen kwaadaardig zijn. Ze kunnen zich bevinden in:

• Bijballen: Meestal goedaardige tumoren.
• Bijnieren: Cysten of tumoren zoals een feochromocytoom, wat kan leiden tot hartkloppingen, hoge bloeddruk (hypertensie), en hoofdpijn.
• Botten, huid, lever, longen, milt: Waar tumoren of cysten kunnen voorkomen.
• Nieren: Niercysten zijn vaak goedaardig, maar kwaadaardige tumoren komen ook voor.
• Binnenoor: Problemen zoals duizeligheid, gehoorverlies, en/of oorsuizen (ook bekend als tinnitus aurium); vaak aan beide zijden.
• Pancreas (alvleesklier): Tumoren kunnen symptomen zoals buikpijn en geelzucht veroorzaken.
• Vlies tussen eierstokken en baarmoeder: Tumoren kunnen hier ook voorkomen.

Een uitgebreide uitleg van de symptomen van VHL is te vinden op de website Kanker.nl.

Kanker
Kanker kan ook optreden bij VHL-patiënten. De belangrijkste kankersoorten zijn:

• Nierkanker: De primaire symptomen zijn langdurige vermoeidheid en bloed in de urine (hematurie).
• Alvleesklierkanker: Minder frequent, met symptomen zoals geelzucht en buikpijn.

Alarmsymptomen

De symptomen van het Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL) kunnen variëren afhankelijk van het type tumor of cyste die zich ontwikkelt en het betrokken orgaan. Er zijn echter enkele veelvoorkomende alarmsymptomen waar patiënten op moeten letten. Het is belangrijk om vroegtijdig medische hulp in te schakelen om complicaties te voorkomen.

Visuele veranderingen en oogproblemen
Patiënten met VHL kunnen tumoren in het netvlies ontwikkelen, wat leidt tot visuele veranderingen, zoals wazig zien, blindheid in delen van het gezichtsveld, of het waarnemen van floater-achtige vlekken in het zicht. Deze symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van tumoren die onmiddellijk behandeld moeten worden om visusverlies te voorkomen.

Nierproblemen en bloed in de urine
Omdat nierkanker een veel voorkomende complicatie is van VHL, moeten patiënten alert zijn op tekenen van nierproblemen, zoals bloed in de urine, pijn in de zij of onderrug, of een gevoel van algemene zwakte. Deze symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van een nierkanker of cyste.

Hersen- en evenwichtsproblemen
Hemangioblastomen in de hersenen, vooral in het cerebellum, kunnen leiden tot neurologische symptomen zoals hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, en evenwichtsproblemen. Deze symptomen moeten serieus genomen worden en onmiddellijk medisch onderzocht worden.

Diagnose en onderzoeken

De diagnose van Von Hippel-Lindau wordt gesteld op basis van symptomen, bloed- en urineonderzoek, MRI-scans, en echografie. Een bevestigende diagnose kan worden verkregen door DNA-onderzoek.

Erfelijkheid en genetische raadpleging

VHL is een autosomaal dominante aandoening. Dit betekent dat als één ouder het gen heeft, elk kind een 50% kans heeft om het afwijkende gen te erven. In ongeveer 20% van de gevallen ontstaat de mutatie spontaan (de novo mutatie). Na een klinische diagnose en bevestiging door DNA-onderzoek ontvangen patiënten en hun families informatie over erfelijkheid en het belang van vroegtijdige detectie van symptomen.

Predictieve test en screenings

Een predictieve test kan worden uitgevoerd bij symptoomloze familieleden vanaf ongeveer vijfjarige leeftijd. Een bloedtest kan aangeven of iemand het afwijkende gen draagt. Als de test negatief is, zijn geen verdere medische opvolgingsonderzoeken nodig. Als iemand het gen draagt, zijn regelmatige screenings noodzakelijk om vroegtijdige symptomen te detecteren en te behandelen.

Behandeling

VHL is niet te genezen, maar tumoren en cysten kunnen vaak worden beheerd met:

• Chirurgische verwijdering: Tumoren worden vaak operatief verwijderd.
• Radiotherapie: Kan nodig zijn voor bepaalde tumoren.
• Ooglaserbehandeling: Voor gezwellen in de ogen.
• Multidisciplinaire zorg: Behandeling gebeurt vaak in gespecialiseerde klinische genetische centra of poliklinieken voor familiale tumoren

.

Mortaliteit en levensverwachting

Preventieve controles zijn essentieel voor het verhogen van de levensverwachting van VHL-patiënten. De belangrijkste doodsoorzaken zijn hersentumoren en nierkanker. Regelmatige screenings helpen bij het vroegtijdig opsporen en behandelen van symptomen, wat de levensverwachting aanzienlijk kan verbeteren.

Prognose

De prognose voor patiënten met het Syndroom van Von Hippel-Lindau hangt af van verschillende factoren, waaronder de ernst van de symptomen, het type tumoren dat zich ontwikkelt, en hoe vroeg de aandoening wordt gediagnosticeerd. VHL is een progressieve aandoening, wat betekent dat de tumoren en cysten in de loop van de tijd kunnen verergeren.

Levensverwachting en behandelingsmogelijkheden
Met de juiste opvolging en behandeling kan de levensverwachting van patiënten met VHL vergelijkbaar zijn met die van de algemene bevolking, hoewel dit sterk afhankelijk is van de aard van de tumoren en de aanwezigheid van complicaties. Regelmatige screenings en vroege detectie van tumoren kunnen de prognose verbeteren en de ontwikkeling van ernstige complicaties vertragen.

Impact van VHL op het dagelijks leven
Patiënten met VHL kunnen te maken krijgen met fysieke beperkingen als gevolg van de tumoren en cysten die zich in hun lichaam ontwikkelen. Deze aandoening kan invloed hebben op hun vermogen om dagelijks activiteiten uit te voeren, afhankelijk van het type en de locatie van de tumoren. Echter, met regelmatige medische zorg kunnen veel patiënten een relatief normaal leven leiden.

Complicaties

Het Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL) kan leiden tot een reeks ernstige complicaties die invloed hebben op verschillende organen en systemen in het lichaam. Aangezien VHL een genetische aandoening is die het risico op tumoren en cysten verhoogt, is het essentieel om mogelijke complicaties te begrijpen en vroegtijdig medische hulp te zoeken. Deze complicaties kunnen variëren in ernst, afhankelijk van het type tumor en het betrokken orgaan. Hieronder worden de belangrijkste complicaties beschreven die kunnen optreden bij VHL.

Niercomplicaties
Een van de meest voorkomende complicaties van VHL is de ontwikkeling van nierkanker en niercysten. Tumoren in de nieren kunnen leiden tot bloedingen, nierfalen, en zelfs nierkanker. Patiënten met VHL hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van clear cell renale carcinomen (ccRCC), een type nierkanker dat in de vroege stadia vaak asymptomatisch is. Daarom is regelmatige screening belangrijk om tumoren vroegtijdig te detecteren.

De aanwezigheid van nierkanker kan leiden tot ernstige complicaties zoals nierfalen, waarbij de nieren niet in staat zijn om afvalstoffen effectief uit het bloed te filteren. Dit kan leiden tot een ophoping van gifstoffen in het lichaam, wat levensbedreigend kan zijn zonder medische interventie. In veel gevallen kan de verwijdering van tumoren door chirurgie of andere behandelingen het risico op verdere complicaties verminderen.

Niercysten zijn vaak aanwezig bij patiënten met VHL en kunnen zich ontwikkelen tot tumoren. Deze cysten kunnen bloeden, wat leidt tot pijn in de rug of buik, en bloed in de urine (hematurie). Het is van cruciaal belang om deze complicatie te monitoren, aangezien bloedingen in de niercysten de nierfunctie verder kunnen verzwakken.

Oogcomplicaties
Tumoren in het netvlies, ook wel retinale hemangioblastomen, zijn een andere veelvoorkomende complicatie van VHL. Deze tumoren kunnen ernstige visusproblemen veroorzaken, waaronder blindheid als ze niet tijdig behandeld worden. De tumoren in het netvlies kunnen leiden tot blindheid door beschadiging van de oogzenuw of het vasculaire systeem van het oog. Aangezien deze tumoren in veel gevallen asymptomatisch kunnen zijn, is het belangrijk voor patiënten om regelmatig een oogarts te raadplegen voor screening en vroegtijdige detectie. Behandeling van de tumoren kan vaak het visusverlies voorkomen of vertragen.

Hemangioblastomen in het netvlies kunnen ook leiden tot bloedingen die het gezichtsvermogen beïnvloeden. In sommige gevallen kan dit resulteren in een netvliesloslating, wat kan leiden tot permanente schade aan het zicht. Laserbehandelingen of cryotherapie worden vaak gebruikt om deze complicaties te behandelen.

Cerebellaire complicaties
De ontwikkeling van tumoren in de hersenen, specifiek in de cerebellum, is een andere belangrijke complicatie van VHL. Deze tumoren, bekend als hemangioblastomen, kunnen de hersenfunctie beïnvloeden en leiden tot neurologische symptomen. Hemangioblastomen in het cerebellum kunnen leiden tot hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, en problemen met evenwicht en coördinatie. Naarmate de tumoren groter worden, kunnen ze de druk in de hersenen verhogen, wat kan leiden tot ernstige neurologische schade. Chirurgische ingreep kan nodig zijn om de tumoren te verwijderen en de symptomen te verlichten.

Aangezien de cerebellum tumoren verantwoordelijk zijn voor het coördineren van bewegingen, kunnen patiënten met VHL last krijgen van motorische functies zoals spierzwakte, coördinatieproblemen, en zelfs verlamming van bepaalde lichaamsdelen. Fysiotherapie kan een belangrijke rol spelen in het herstel van motorische functies na chirurgische behandeling.

Pancreas- en bijniercomplicaties
Patiënten met VHL kunnen ook tumoren ontwikkelen in de pancreas en bijnieren, die vaak gepaard gaan met hormonale stoornissen. Tumoren in de pancreas kunnen leiden tot ernstige complicaties zoals pancreatitis, tumoren in de eilandjes van Langerhans, en endocriene verstoringen. Deze tumoren kunnen ook hormonen zoals insuline produceren, wat kan leiden tot hypoglykemie (te lage bloedsuiker) en andere metabole problemen. Regelmatige controles zijn nodig om deze tumoren te monitoren en complicaties te voorkomen.

Bijnieradenomen, goedaardige tumoren in de bijnieren, kunnen leiden tot overproductie van hormonen zoals adrenaline en cortisol. Dit kan leiden tot verhoogde bloeddruk (hypertensie), gewichtsverlies, en andere metabole aandoeningen. Chirurgische verwijdering van de tumoren kan vaak de symptomen verlichten.

Hormonale en metabole complicaties
De hormonale verstoringen die optreden door tumoren in de pancreas en bijnieren kunnen leiden tot een breed scala aan symptomen, van hypoglykemie tot hypertensie. Het is belangrijk voor patiënten om nauw samen te werken met hun zorgteam om deze complicaties te beheren en hun levenskwaliteit te behouden.

Patiënten met VHL hebben ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van andere zeldzame tumoren in organen zoals de lever en de longen. Hoewel deze tumoren minder vaak voorkomen, kunnen ze aanzienlijke gezondheidsrisico's met zich meebrengen als ze niet tijdig worden gediagnosticeerd en behandeld.

Het is van cruciaal belang dat patiënten met het Syndroom van Von Hippel-Lindau regelmatig medische opvolging krijgen om complicaties vroegtijdig te detecteren en te behandelen. Het gebruik van moderne beeldvormingstechnieken, zoals MRI en echografie, kan helpen om de ontwikkeling van tumoren in verschillende organen op tijd te identificeren. Door tijdige interventie kunnen veel van deze complicaties succesvol worden beheerd, wat bijdraagt aan een betere levenskwaliteit voor de patiënt.

Preventie

Aangezien het Syndroom van Von Hippel-Lindau een erfelijke aandoening is, is het moeilijk om het volledig te voorkomen. Er zijn echter verschillende maatregelen die patiënten kunnen helpen om de symptomen te beheersen en het risico op tumoren te verlagen.

Genetisch advies en vroege screening
Gezinsleden van patiënten met VHL moeten genetisch advies overwegen om te bepalen of ze het defecte gen dragen. Vroege screening is essentieel om tumoren in een vroeg stadium te detecteren en te behandelen voordat ze ernstiger worden.

Levensstijl en medische opvolging
Een gezonde levensstijl kan helpen om de algehele gezondheid te bevorderen en het risico op complicaties te verminderen. Regelmatige medische opvolging, inclusief beeldvorming en andere diagnostische tests, is cruciaal voor patiënten met VHL om vroegtijdige tekenen van tumoren te detecteren en snel in te grijpen.

Belangenvereniging en ondersteuning

Patiënten met VHL kunnen contact opnemen met de Belangenvereniging VHL, een vereniging die ondersteuning biedt en de belangen van mensen met VHL behartigt. De vereniging biedt informatie, een contactblad, en bevordert contact tussen patiënten en hun families. De website bevat uitgebreide informatie over de aandoening, erfelijkheid en de psychosociale impact van VHL.

Regelmatige screeningsonderzoeken zijn van levensbelang bij patiënten met Von Hippel-Lindau.