De geschiedenis van antistolling (bloedverdunners)

Heparine en coumarines hebben vooralsnog een belangrijke rol in het voorkomen en behandelen van aandoeningen en ziekten waarbij zich bloedproppen kunnen vormen in de aders en/of slagaders (thrombo-embolie). Met de ontwikkeling van NOACs (nieuwe orale anticoagulantia) lijkt er in 2015 een nieuw tijdperk aangekomen te zijn voor het voorkomen en behandelen van thrombo-embolische complicaties. Tijd op eens terug te kijken naar de ontdekking en ontwikkeling van de eerste generatie bloedverdunners.

Ontdekking van heparine

Heparine behoort tot een van de oudste medicijnen die nog dagelijks wordt gebruikt. Heparine bestaat uit een complexe stof die glycosaminoglycaan wordt genoemd. De belangrijkste functie van deze stof is het remmen van de bloedstolling door het versterken van antithrombine III. Heparine is begin 1900 ontdekt en het heeft nog vele tientallen jaren geduurd voordat het uiteindelijk van het laboratorium bij de patiënt terecht kwam.

William Henry Howell
Wereldwijd bestaat er een controverse wat betreft de ontdekker van heparine. In 1916 deed geneeskundestudent Jay McLean onder supervisie van fysioloog William Henry Howell onderzoek naar verschillende stoffen die de bloedstolling konden controleren. McLean zag dat er in de lever van honden bepaalde vetoplosbare stoffen zaten die forse bloedingen in proefdieren veroorzaakten. Uiteindelijk verplaatste hij zijn onderzoek richting stoffen die de bloedstolling sneller op gang zouden helpen. Dit met de gedachte dat dit nuttiger zou kunnen zijn voor soldaten in de Eerste Wereldoorlog.

Ondertussen ging in het laboratorium van Howell onderzoek naar anticoagulantia (middelen die de bloedstolling remmen) gewoon door. In 1918 had een andere geneeskundestudent genaamd Emmett Holt, net als Jay McLean een vetoploslopbare stof gevonden die de bloedstolling remde. De term heparine werd door Howell bedacht en werd afgeleid van het Griekse woord hepar wat lever betekend.

Productie

Op een jaarlijks congres in 1922 presenteerde Howell deze bevindingen en heparine werd even later als eerste geproduceerd door een lokaal farmaceutisch bedrijf in Baltimore, VS. In 1931 ging Howell met pensioen en stopte met het verder onderzoeken van heparine.

Ontdekking van coumarinederivaten (warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon)

Warfarine is het meest gebruikte antistollingsmiddel in de wereld. In Nederland gebruiken we dit middel niet, maar gebruiken we acenocoumarol of fenprocoumon. Deze middelen zijn echter qua werkzaamheid vergelijkbaar met warfarine.

Witte honingklaver
De ontdekking van warfarine vindt zijn oorsprong op de prairies van Canada en in het noorden van de Verenigde Staten in 1920. Het viel op dat voorheen gezond vee doodging door interne bloedingen zonder duidelijke oorzaak. De veehouderij was in die periode een van de meest belangrijke industrieën, mede ook door de economische depressie (the great depression), dus konden veehouders de extra verliezen er niet bij hebben. Aangezien er geen micro-organisme werd gevonden die de bloedingen konden verklaren werd er gekeken naar het dieet van het vee. Het viel op dat de schapen en koeien met name aten van de witte honingklaver (Melilotus alba, Melilotus officinalis) en dat de bloedingen veelvuldig voorkwamen het als hooi vochtig was. Ideale omstandigheden voor schimmels zoals Penicillium nigricans en Penicillium jensi. Weinig boeren konden ander voer veroorloven en dus voerden ze het beschimmelde hooi (met de witte honingklaver) aan het vee.

Doorbraak

Ongeveer tien jaar later na de eerste uitbraak was er een boer, Ed Carlson, die ook prijswinnend vee verloor aan interne bloedingen. Hij geloofde het verhaal van de witte honingklaver echter niet, maar wilde wel graag een oplossing. Hij ging met een dode koe naar lokale onderzoeker Karl Link. Hij kon echter niet meer dan adviseren om de koeien geen beschimmelde hooi meer te laten eten en de koeien bloedtransfusies te laten geven. Echter, Karl Link ging wel door met het onderzoeken van beschimmeld hooi. De oorzaak van de bloedingen was immers gevonden, maar de precieze stof was nog onbekend. Na zes jaar onderzoek ( gepubliceerd in 1940) vond Karl dat het coumarine dat zich in de witte honingklaver bevond door de schimmel werd omgezet naar het actieve dicoumarol.

Rattengif

In 1945 kreeg Link het idee om de dicoumarol inzetten als een rattenverdelger. Hij zocht naar de sterkste en best beschikbare variant van dicoumarol; uiteindelijk vond hij deze in warfarine. Aanvankelijk werd het vooral gebruikt als rattengif, echter gezien het erg goed wateroplosbaar is werd het later ook toegepast op patiënten. In 1955 werd president Eisenhower behandeld met warfarine na een doorgemaakt hartinfarct.

Lees verder

• Bloedarmoede (anemie)