Familiale kanker aan de dikke darm

Door opeenvolgende mutaties kan het darmepitheel op bepaalde plaatsen eerst ontaarden in een weefsel met afwijkende celtypes. Daardoor kunnen er zich naarmate men ouder wordt goedaardige gezwellen of poliepen vormen. Deze nemen vervolgens in omvang toe en kunnen, als men dit op zijn beloop laat, uiteindelijk uitgroeien tot een kwaadaardig kankergezwel. Darmkanker kan uiteindelijk doorgroeien in de directe omgeving en uitzaaien naar de lymfeklieren in de buurt en via het bloed naar lever, longen en bot.

• Algemeen
• Kanker aan de dikke darm
• Familiale adenomateuze polyposis (FAP)
• MYH-geassocieerde polyposis (MAP)
• Erfelijk nonpolyposis colorectaal carcinoom (HNPCC)
• Chemopomp

Algemeen

In principe kan iedere cel ontsporen, waardoor er een al dan niet kwaadaardige tumor kan ontstaan. In bepaalde soorten weefsels gebeurt dat echter eerder dan in andere. Kanker ontstaat wanneer een cel zich abnormaal gaat delen. De nieuw gevormde cellen delen zich opnieuw versneld, waardoor er een gezwel ontstaat. Aanvankelijk groeit een kankergezwel meestal langzaam, omdat het onvoldoende voedingsstoffen krijgt aangevoerd vanuit de directe omgeving. Om die toevoer te verbeteren scheidt de tumor een signaalstof af, waardoor omliggende bloedvaten naar het gezwel toegroeien (angiogenese) en de benodigde stoffen aanleveren. Kanker in het algemeen zou in 80% te wijten zijn aan milieu-invloeden in de meest ruime betekenis van het woord en kunnen eerst na jarenlange blootstelling optreden.

Verdeling van kanker in twee grote groepen

De meeste kankers kan men onder verdelen in twee grote categorieën. De talrijkste groep wordt gevormd door carcinomen, deze bevatten alle kankers die ontstaan in epitheelcellen. Daaronder vallen dus naast huidkankers als de vele vormen van kwaadaardige tumoren in de slijmvliezen zoals long- en darmkanker, de kanker in het klierweefsel, bijvoorbeeld borstkanker.
Een tweede groep, de sarcomen, omvat de kankers van het bindweefsel, de spieren, de beenderen en de bloedvaten. Behalve deze twee groepen zijn er nog enkele andere die tot geen van beide categorieën behoren en die daarom meestal apart worden genoemd. Daaronder behoren vooral kankers van de bloedvormende weefsels zoals lymfe- en bloedkanker (leukemie) en ook die van het zenuwweefsel, waaronder hersentumoren. Voor hersentumoren kan inmiddels protonenbestraling ingezet worden.

Kanker aan de dikke darm

De dikke darm vormt het laatste deel van het spijsverteringskanaal. In het westen van Europa krijgt circa 5% van de mensen ooit de een of andere vorm van deze kanker. De oorzaak is meestal multifactoreel, wat inhoudt dat sommigen er wellicht iets meer vatbaar voor zijn omwille van een bepaalde combinatie van genen, maar dat daarnaast vooral omgevingsfactoren een rol spelen. Bij sommige mensen is vooral bij twee types van familiale dikkedarmkanker is er wel degelijk een zwaarwichtige erfelijke component aanwezig. Samen vertegenwoordigen deze beide types echter slechts 5% van de totale incidentie van de ziekte. Het onderzoek is toch vooral op deze types gericht. Het UMC Utrecht koploper in beeldgestuurde therapie biedt anno 2020, afhankelijk van het stadium van de darmkanker en plaats van de locatie van de tumor, operaties aan waarbij niet gesneden wordt.

Familiale adenomateuze polyposis (FAP)

Dit is de eerste vorm van dikke darmkanker. De naam verwijst naar een erfelijke (familiale) aandoening, waarbij veel (poly) goedaardige poliepen ontstaan in het klierweefsel (adeno). Een andere benaming FAP coli of FAP APC verwijst meer nadrukkelijk naar de dikke darm (het colon), alwaar die poliepen vooral gevormd worden. Deze ziekte omvat slechts 1% van het totale aantal kankers van de dikke darm. Op zichzelf gaat het aanvankelijk - al vanaf de leeftijd van 12 jaar - om goedaardige poliepen, die zich gaandeweg tot enkele honderden kunnen uitbreiden, indien men althans in deze geen actie onderneemt.

Uitzaaiing van kanker

Gemiddeld rond de leeftijd van 40 jaar kunnen enkele poliepen kwaadaardig worden en aanleiding geven tot een uitzaaiende kanker. De oorzaak is vrijwel steeds een mutatie in het APC-gen op de lange arm chromosoom 5. Dat is een tumorsuppressorgen dat normaliter een remmende invloed uitoefent op de overbrenging van signalen van het celmembraan naar bepaalde genen in de kern, die de celdeling in gang zetten. Een beschadiging van beide allelen van het APC-gen veroorzaakt een overmatige activering van die delingsgenen, waardoor er in een (voorlopige nog goedaardige) celwoekering ontstaat. Opdat die kwaadaardig zou worden, dienen zich binnen dezelfde cellijn echter nog diverse andere mutaties voor te doen. Deze mutaties verschillen van patiënt tot patiënt.

Schadelijke mutaties

In zo'n 50 % van de gevallen ziet men een mutatie in een van de allelen van het KRAS-gen. Dat is een proto-oncogen op de lange arm van chromosoom 12, dat codeert voor een molecule die een schakelfunctie heeft in het overbrengen van signalen naar de celkern. Door de mutatie blijft de schakelaar als het ware aanstaan, waardoor de celgroei onverminderd doorgaat. Bij de meeste colonkankers zijn ook beide allelen van het TP53-gen gemuteerd. Dit gen, dat gesitueerd is op de korte arm van chromosoom 17, moet er normaliter voor zorgen dat de celdeling tijdelijk wordt stilgelegd. Een en ander omdat de schade die door eerdere mutaties werd aangericht, eerst hersteld zou kunnen worden. Of indien de schade onherstelbaar is dient het zelfmoordmechanisme van de cel in gang gezet te worden. Een mutatie in beide allelen van het TP53-gen maakt dat alles echter onmogelijk, zodat de woekering onverminderd kan doorgaan.

Wanneer binnen een gezin een van de ouders de ziekte heeft, dan hebben desbetreffende kinderen 50% kans dat een van de APC-allelen in al hun cellen beschadigd is. Doordat het slijmvlies van de dikke darm zeer veel cellen bevat, die bovendien een hoge delingsfrequentie hebben, is de kans zeer reëel dat ook het tweede allel in sommige van die cellen gemuteerd zal raken. Vandaar dat er hier weer sprake is van een autosomaal dominante overerving, die vrijwel zeker ooit zal doorbreken. Poliepen kan men laten wegnemen, maar bij grote aantallen wordt het colon verwijderd en eventueel ook het rectum (de endeldarm), omdat er zich daar vaak nogal wat poliepen laten zien.

Attenuated familiale adenomateuze polyposis (AFAP)

Dit is een mildere vorm van de eigenlijke FAP. Het is een andere mutatie van het APC-gen en is eveneens autosomaal dominant. Het aantal poliepen is echter beperkter en de overgang naar kanker komt gemiddeld pas rond de leeftijd van 55 jaar. Een twee-jarige screening wordt dan ook eerst vanaf zo'n 20 jarige leeftijd aangeraden.

MYH-geassocieerde polyposis (MAP)

Dit is een heel andere autosomale recessieve vorm, waarvan het verantwoordelijke gen (MYH) is gelegen op de korte arm van chromosoom 1. Doordat het om een recessieve aandoening gaat, moeten beide ouders drager zijn van een gemuteerd allel voordat de kinderen, gemiddeld één op vier, de ziekte kunnen krijgen. Indien niet behandeld wordt is er een kans van 60-70 % dat er zich gemiddeld rond de 50 jarige leeftijd een kanker aan de dikke darm ontwikkeld. Alleen wanneer beide ouders drager zijn, wordt een tweejaarlijks onderzoek aangeraden vanaf 20-25 jaar. Tenslotte kan nog vermeld worden, dat er bij 85% van de sporadische, niet erfelijke, vormen van kanker aan de dikke darm, net zoals bij FAP en AFAP eveneens een APC-mutatie wordt vastgesteld. Het heeft natuurlijk geen zin om iedereen daarop te gaan screenen. Alleen wanneer een ernstig risico vermoed wordt, bijvoorbeeld bij eerstegraads verwanten van iemand die de ziekte kreeg vóór de leeftijd van 45 jaar, kan vanaf die leeftijd om de vijf jaar een screening geadviseerd worden.

Erfelijk nonpolyposis colorectaal carcinoom (HNPCC)

Ook dat is een autosomaal dominant overervende vorm van kanker aan de dikke darm. Indien een van de ouders erdoor is aangetast, dan heeft ieder kind ongeveer 50% kans om het defecte allel te erven. Een verschil met FAP is echter dat er zich pas vanaf een 20 jarige leeftijd een paar poliepen vormen, vandaar trouwens de naam non-polyposis. Er zijn verschillende genen die, indien hun twee allelen uitgeschakeld zijn, de ziekte in gang kunnen zetten. De meest bekende zijn het MHL 1-gen, dat gelegen is op de korte arm van chromosoom 3 en de MSH 2 en MSH 6-genen die zich op de korte arm van chromosoom 2 bevinden. Het defect bij de MSH 2 komt bij 60% voor, waarbij het telkens gaat om DNA-herstelgenen, die gespecialiseerd zijn in het corrigeren van fouten door een mismatch. Hoewel er bij HNPCC maar weinig poliepen ontstaan, kunnen er door het ontbreken van een doeltreffend DNA-herstel binnen één ervan toch vrij snel voldoende mutaties geaccumuleerd worden. Om vervolgens gemiddeld op de leeftijd van 45 jaar, tot een kwaadaardig gezwel uit te groeien. Kinderen van een aangetaste ouder wordt dan ook aangeraden om zich vanaf 20 jarige leeftijd om de twee jaar te laten onderzoeken en de eventueel aanwezige poliepen meteen te laten wegnemen.

Angiogenase

Dit is de vorming van nieuwe bloedvaten vanuit reeds bestaande bloedvaten. Overigens kunnen nieuwe bloedvaten ook middels stamcellen worden aangemaakt. Men heeft ontdekt dat een stofwisselingsproduct van het oestrogeen hormoon, dat van oorsprong in een zeer geringe hoeveelheid voorkomt, de angiogenase en daardoor de tumor remt. Deze stof 2-Methoxyoestradiol wordt inmiddels reeds op bescheiden schaal ingezet bij zeldzame vormen van kanker door onder andere gebruik te maken van alpha interferon.

Chemopomp

Omstreeks juli 2019 wordt door het Erasmus MC te Rotterdam gestart met een onderzoek bij 230 mensen naar de werking van een chemopomp bij darmkanker en uitzaaiingen in de lever. Het onderhuids plaatsen van een chemopomp is anno 2020 nog niet geregistreerd in Europa. Een en ander wordt in Amerika echter al geruime tijd met succes uitgevoerd. Het plaatsen van een chemopomp, wat als voordeel heeft dat chemo heel direct in de lever kan worden toegediend, waardoor bijwerkingen minder optreden. Deze pomp kost 3000 euro en studies wijzen uit dat patiënten daardoor gemiddeld twee jaar langer leven, terwijl normale chemo middels een infuus toegediend slechts een paar maanden langer leven. Patiënten die in deze naar een topziekenhuis in Amerika uitwijken dienen als particulier rekening te houden met een rekening van 1-2 ton. Uitbehandelde kankerpatiënten met nier-, dikke darm- of prostaatkanker kunnen in aanmerking komen voor experimentele immunotherapie middels internetpillen.

Lees verder

• Darmen en hun werking
• Een goede darmflora is enorm belangrijk