Oorzaken van longkanker: roken

Roken is al decennia lang, voor zowel mannen als vrouwen, wereldwijd de hoofdoorzaak van longkanker en speelt dan ook in ongeveer 90% van alle longkankergevallen een rol. Ondanks het feit dat tal van zaken zijn opgehelderd, bestaat er onder wetenschappers nog steeds veel verwarring over het precieze mechanisme waardoor roken longkanker kan veroorzaken. Dit is het gevolg van, hoofdzakelijk, de complexiteit van tabaksrook, waarin zich 55 carcinogenen bevinden die een rol lijken te spelen bij het ontstaan van longkanker. Toch zijn er in de loop der tijd algemene principes over deze mechanismen ontstaan.

Algemeen principe

Lange tijd bestond de gedachte dat nicotine de kankerverwekkende stof in sigaretten is. Nicotine is echter als niet-kankerverwekkend, maar slechts als verslavend bevonden en is dus verantwoordelijk voor het feit dat mensen blijven roken. Gevolg hiervan is dat het lichaam steeds opnieuw wordt blootgesteld aan een dosis carcinogenen, waaronder PAKs en NNK. Veel kankerverwekkende stoffen zijn echter op zichzelf niet actief en vereisen biotransformatie om daadwerkelijk schadelijk voor de gezondheid te kunnen zijn. Biotransformatie duidt op het proces waarbij de structuur van lichaamsvreemde stoffen middels verschillende chemische reacties wordt veranderd, waardoor zij veranderen in schadelijke metabolieten. Tegenovergesteld aan transductieroutes die voor deze transformatie verantwoordelijk zijn, zijn er ook routes die resulteren in detoxificatie van de carcinogenen die uit de sigarettenrook zijn opgenomen.

De balans tussen de productie van metabolieten en detoxificatie van carcinogene stoffen is bepalend voor het risico op en het ontstaan van longkanker. Metabolieten kunnen een reactie met DNA aangaan, waardoor zich DNA-adducten vormen. Een DNA-adduct is een stukje DNA (vaak één nucleotide) waaraan covalent een carcinogene stof is gebonden. Hierdoor wordt (goede) baseparing verhinderd. DNA-adducten kunnen worden gerepareerd door reparatie-enzymen, waardoor het DNA weer in onbeschadigde toestand wordt teruggebracht. Wanneer dit echter niet gebeurt, ontstaan er tijdens de DNA-replicatie blijvende mutaties. In het geval dat cellen met gemuteerd DNA geen apoptose uitvoeren en de mutaties zijn gelegen in proto-oncogenen, tumorsuppressorgenen of genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van de celdeling kan er zich tumorvorming voordoen.

BaP en NNK

Zoals al eerder aangegeven, zijn de meeste schadelijke carcinogenen in sigarettenrook het nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) en de polycyclische aromatische koolwaterstof benzo[a]pyreen (BaP). Zowel NNK als BaP moet eerst geactiveerd worden, wil het bij kunnen dragen aan het ontstaan van longkanker. Deze activatie verloopt voor beide carcinogenen via speciale routes, aangeduid als de BaP-route en de NNK-route, waarbij veel verschillende enzymen zijn betrokken.

BaP-route

De belangrijkste stap in de BaP-route is de epoxidatie van benzo[a]pyreen, die wordt gekatalyseerd door onder andere P450 en CYP1B1 enzymen. Epoxidatie duidt op het proces waarbij een zuurstofatoom in een bepaald molecuul wordt ingebouwd, waardoor er zogenaamde epoxiden ontstaan. Een klein gedeelte van de epoxiden die uit de omzetting van BaP ontstaan, wordt verder geëpoxideerd tot 7,8-diol-9,10-epoxiden (BPDE). Eén van de vier spiegelbeeld-isomeren van deze epoxide is zeer reactief en gaat een reactie aan met de N2-groep van desoxyguanosine, waarbij de eerder besproken DNA-adducten ontstaan. Het spreekt voor zich dat niet alle BaPs die het lichaam binnenkomen via deze route worden omgezet, maar de verschillende reactieproducten van andere routes zijn in mindere mate van invloed op het ontstaan van longkanker.

NNK-route

Via de NNK-route wordt een deel van het ingeademde 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon omgezet in zijn metaboliet 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL). De koolstofatomen in NNAL die grenzen aan de N-nitroso groep (N-N=O) kunnen door middel van a-hydroxylering gehydroxyleerd worden waarbij a-hydroxyNNALs ontstaan. Hydroxylering duidt op het proces waarbij er een OH-groep wordt toegevoegd aan een bepaald molecuul. A-hydroxyNNALs zijn relatief instabiel en ontleden daardoor al vrij snel na hun productie tot aldehyden en diazoniumionen. Deze kunnen leiden tot de vorming van twee typen DNA-adducten: methyl-adducten en pyridyloxobutyl-adducten. Deze adducten kunnen, wanneer zij niet worden gerepareerd, weer leiden tot DNA-schade, ontregelde celdeling en het ontstaan van longkanker. Ook in het geval van NNK zijn er meerdere routes die kunnen leiden tot DNA-adducten, maar deze zijn in mindere mate van invloed op het ontstaan van longkanker.

Lees verder

• Longkanker: externe risicofactoren