De sluipende bacterie Neisseria Meningitidis

Neisseria Meningitidis, ook wel meningokok genoemd, is een aerobe gram-negatieve diplokokke bacterie en behoort tot de Neisseriance familie. Er zijn 13 serogroepen van N. meningitidis bekend, waarvan 6 serogroepen levensbedreigende ziektes kunnen veroorzaken. Dit zijn de serogroepen A, B, C, W-135 en Y.Infectie met N.Meningitidis kan de ziekte Meningokokkose veroorzaken. De incidentie van Meningokokkose is het hoogst in landen in sub-saharisch Afrika, in de zogenaamde ‘meningitis belt’. Tijdens ernstige epidemieën is de incidentie in deze landen 1.000 per 100.000 mensen.1 In deze landen is het vooral serogroep A die de ziekte veroorzaakt.3 In Europa en Noord-Amerika ligt de incidentie op 1-3 per 100 000. In deze landen in het vooral subgroep B die ziekte veroorzaakt. De andere ziekte-veroorzakende subgroepen komen wereldwijd voor.

Habitat

De menselijke nasopharynx is de natuurlijke habitat van N. meningitidis; het is een commensale bacterie. De meerderheid van de mensen zal op een bepaald moment de bacterie, weliswaar asymptomatisch, met zich meedragen in de keel. Deze mensen zijn op dat moment zogenaamde dragers die anderen kunnen besmetten. De incidentie van het dragerschap is sterk afhankelijk van leeftijd en is met name hoog bij adolescenten en jong volwassenen.Studies hebben aangetoond dat in de afwezigheid van een epidemie, ongeveer 10% van de gezonde mensen N. Meningitidis met zich meedraagt in het bovenste deel van de luchtwegen.3 Slechts enkele dragers worden ziek.

Mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van Meningokokkose na infectie met N. Meningitidis zijn: kinderen onder de 5 jaar, tieners, jong volwassenen, rokers, personen met influenza of een infectie met een mycoplasma bacterie, dragers van een stam waartegen nog geen immuniteit is opgebouwd, personen met een complementdeficiëntie van C3, C5-C8 en properdine en personen met een deficiëntie in bactericidale antistoffen.

Virulentiefactoren

De virulentiefactoren van de bacterie zijn: de aanwezigheid van een kapsel, endotoxinen en membraaneiwitten, zoals pili, Opa en Opc en porA en porB die de aanhechting van de bacterie aan de gastheercel bevorderen. Andere factoren die de virulentie beïnvloeden zijn een snelle vermenigvuldiging en fase- en antigene variatie door middel van genetische switches.

Verspreiding

Besmetting en daarmee ook de verspreiding van de bacterie vindt aerogeen plaats via druppeltjes uit de neus-keel holte (spreken, zingen, hoesten, niezen) of via direct contact (zoenen). Besmetting en prevalentie zijn daarom vooral hoog in populaties die dicht op elkaar leven, zoals in een studentenhuis of op een militaire basis. N. Meningitis komt het menselijk lichaam binnen via inhalatie en kan door het slijmvlies van de nasopharynx heen in de bloedbaan terechtkomen. De bacteriën die in staat zijn te overleven en zich te vermenigvuldigen in de bloedbaan kunnen vervolgens door de bloed-hersenbarrière heen. De meest kenmerkende ziektebeelden die gepaard gaan met Meningokokkose zijn daarom meningitis (hersenvliesontsteking) en sepsis (bloedvergiftiging). Infectie met N. Meningitidis kan een acute en een chronische infectie veroorzaken. Beide fasen zullen hieronder toegelicht worden.

De acute fase

Besmetting met de bacterie N. Meningitidis ontstaat via inhalatie of via direct contact met respiratoire secreties uit de mond of neus. Bij binnenkomst in het lichaam verplaatst de bacterie zich naar de epitheelcellen in de nasopharynx, het deel van de pharynx dat zich achter de neusholte bevindt. Door middel van pili op het membraanoppervlak van de bacterie kan deze zich door de mucuslaag heen penetreren en wordt de hechting aan cellen van het epitheelweefsel vergemakkelijkt.

Via de nasopharynx kan de bacterie zich verspreiden naar nabijgelegen epitheelcellen en kan zo voor een lokale infectie zorgen, zoals een longontsteking. Naast eerdergenoemde kolonisatie in de bovenste luchtwegen, kunnen de bacteriën zich ook verplaatsen naar de lagere luchtwegen en uiteindelijk doordringen in de bloedbaan om voor systemische en plaatselijke infecties te zorgen. Bij het in de bloedbaan komen, worden de drie voornaamste cascade routes geactiveerd: het complement systeem, stolling + fibrinolysis route en de inflammatoire reactie.

De bacterie N. Meningitidis kan de epitheelcellen van de nasopharynx binnendringen door middel van endocytose en zich vervolgens vermenigvuldigen in de fagocytische vacuolen. Op deze manier kunnen ze het menselijk immuunsysteem ontwijken.Als de bacteriën eenmaal in de bloedbaan terecht zijn gekomen, kunnen ze de bloed-hersenbarrière passeren en terecht komen in de cerebrospinale vloeistof. Hierdoor kan op deze plaats een infectie ontstaan.

Nadat de bacteriën het lichaam zijn binnen gedrongen, dient een volgende barrière overwonnen te worden, namelijk het afweermechanisme van de gastheer. De primaire, niet-specifieke afweer tegen bacteriële invasie, bestaat uit complement en fagocyterende cellen.N. Menigitidis werkt volgens een zogenaamde ‘stealth assault’, wat betekent dat de incubatietijd van de infectie moeilijk te bepalen is, of dat er een asymptomatisch dragerschap optreedt. Daarnaast wordt tijdens een infectie het adaptieve immuunsysteem ontweken.

De sleutelelementen in de pathogenese tijdens de acute fase van de meningokokkenziekte zijn inflammatoire cytokines en chemokines, die geproduceerd worden door dendritische cellen. De belangrijkste cytokines en chemokines in deze fase zijn IL-1, IL-6, IL-8 en TNF-α. Deze spelen mogelijk ook rol in de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière. Verder spelen Toll-like receptoren een belangrijke rol tijdens de innate immuunrespons van het lichaam. Toll-like receptoren zijn speciale receptoren die zogenaamde pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen herkennen. Ze activeren daardoor de antigeen-presenterende dendritische cellen. Met name de receptoren TLR2 en TLR4 zijn van belang voor de cytokine expressie bij N. Meningitidis.

Voor het activeren van de immuunrespons zijn lipo-oligosaccharide (LOS) en lipopolysaccharide (LPS) verantwoordelijk. Dit zijn moleculen die zich bevinden op het buitenste membraan van de bacterie N. Meningitidis. De structuur van LOS is bijna hetzelfde als die van LPS, het enige verschil is dat het LOS geen O-antigenen bevat. LOS en LPS spelen een rol in het koloniseren van de bacteriën en bij het voorkomen van fagocytose.

De chronische fase

De chronische vorm van een infectie met Neisseria meningitidis, ofwel meningitis of meningococcemie (meningococcemia), wordt in de literatuur ‘chronisch’ danwel ‘subacuut’ genoemd. Een duidelijk onderscheid is moeilijk te maken en een eenduidige definitie is niet literatuurbronnen te vinden. In de Merck Manual worden de definities van subacute en chronische meningitis als volgt gegeven: ‘er is sprake van een subacute fase wanneer een meningeale ontsteking meer dan 2 weken duurt en er is sprake van een chronische meningitis wanneer deze meer dan 1 maand duurt’.(1) In een andere bron wordt chronische meningitis gedefinieerd als: ‘symptomen en verschijnselen van meningeale ontsteking en persisterende CSF (CerebroSpinale Vloeistof) - abnormaliteiten, zoals verhoogde eiwitwaarden en pleocytose (‘meer cellen dan normaal’) gedurende minstens een maand’.(2) Weer een andere bron benoemt als definitie van chronische meningococcemie (CM) ‘meningococcale sepsis, zonder meningeale symptomen’, die minstens 1 week duurt.(3) Wat de bronnen echter gemeen hebben, is dat onbehandelde CM enkele maanden kan duren en − hoewel het een ‘self-limitting’ ziekte is − deze ook fataal kan zijn.

De klachten en symptomen van chronische meningitis zijn vrijwel gelijk aan die bij acute bacteriële meningitis (behalve stijve nek en veranderde staat van mentaal bewustzijn, maar ze ontwikkelen zich langzamer (eerder in weken dan in dagen) en geleidelijker. Daarnaast is het zo dat symptomen intermitterend kunnen optreden.De serotypen die bij CM voorkomen zijn − evenals bij de acute vorm − voornamelijk serogroepen A, B, en C. En N. Meningitidis is wederom intracellulair in de gastheer aanwezig en detecteerbaar in de huid, CSF en – zoals in een casus beschreven is – in de tonsillen.

De chronische vorm van meningococcemie is relatief zeldzaam (vóórkomend bij minder dan 10% van het totaal aantal patiënten met meningitis en relatief kwaadaardig). Klachten en symptomen die bij deze vorm van infectie optreden, zijn intermitterende koorts en rillingen, de aanwezigheid van de meningokokken in het bloed (bacteriaemie), huiduitslag, hoofdpijn (door een hoge intracraniële druk) en gewrichtspijn. Bij chronische meningococcale septicaemie is er sprake van aanhoudende bacteriaemie, wat ook gepaard gaat met uitslag, gewrichtspijn en koorts. De klachten kunnen enige weken aanhouden en vervolgens verergeren.

Wat de ziekte moeilijk maakt te herkennen en ontdekken, zijn de perioden waarin de patiënt − hoewel hij ziek is − volledig gezond lijkt te zijn en geen symptomen vertoont en (in perioden waarin de patiënt wel symptomen vertoont) de bacterie niet altijd in bloedkweken aantoonbaar is.