Kallmann-syndroom: Afwezige puberteit en reukzin

Het Kallmann-syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de afwezigheid van de puberteit en een verstoord reukvermogen. Deze aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in een aantal genen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van specifieke hersengebieden die essentieel zijn voor de reukzin. Het gebrek aan normaal functioneren van deze hersengebieden leidt tot een verminderde of afwezigheid van het reukvermogen, evenals tot afwijkingen in de seksuele ontwikkeling. Hoewel hormoontherapie de puberteit kan induceren, is het niet mogelijk om het reukvermogen te herstellen. De vooruitzichten voor patiënten met dit syndroom zijn doorgaans goed. De aandoening werd voor het eerst beschreven door de arts Franz Joseph Kallmann in 1944.

• Synoniemen Kallmann-syndroom
• Epidemiologie
• Oorzaken en erfelijkheid
• Symptomen: Afwezige puberteit en reukzin
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling met hormonen
• Prognose

Synoniemen Kallmann-syndroom

Het Kallmann-syndroom staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• Anosmisch hypogonadisme
• Anosmische idiopathische hypogonadotropisch hypogonadisme
• Hypogonadisme met anosmie
• Hypogonadotropisch hypogonadisme en anosmie
• Hypogonadotropisch hypogonadisme-anosmie syndroom
• Idiopathische hypogonadotropisch hypogonadisme met anosmie
• KS

Epidemiologie

Het Kallmann-syndroom komt wereldwijd voor met een geschatte incidentie van 1 op 10.000 tot 86.000 mensen. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

Het Kallmann-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in meer dan twintig verschillende genen. Deze genen zijn betrokken bij de ontwikkeling van specifieke hersengebieden vóór de geboorte. Ze spelen een cruciale rol in de vorming en migratie van olfactorische neuronen, die verantwoordelijk zijn voor het reukvermogen. Bij deze aandoening zijn er verstoringen in de migratie van olfactorische neuronen en GnRH-neuronen (gonadotropine-releasing hormone), wat leidt tot een verminderde of afwezigheid van het reukvermogen en afwijkingen in de seksuele ontwikkeling. Soms is de oorzaak van de aandoening onbekend.

Overervingspatroon

X-gebonden recessief
Een vorm van het Kallmann-syndroom, Kallmann-syndroom type 1 (KS1), volgt een X-gebonden recessief overervingspatroon. Het ANOS1-gen, dat verantwoordelijk is voor deze vorm, ligt op het X-chromosoom. Bij mannen, die slechts één X-chromosoom hebben, is een gemuteerde kopie van het ANOS1-gen voldoende om de aandoening te veroorzaken. Bij vrouwen, die twee X-chromosomen hebben, moeten beide kopieën van het gen gemuteerd zijn om de ziekte te veroorzaken. Mannen worden daarom veel vaker getroffen door X-gebonden recessieve aandoeningen dan vrouwen. Een kenmerk van X-gebonden overerving is dat vaders geen X-gebonden eigenschappen kunnen doorgeven aan hun zonen. De meeste gevallen van KS1 zijn "simplex", wat betekent dat slechts één persoon in een gezin wordt getroffen. Sommige patiënten erven de mutatie van hun moeder, die een gemuteerde kopie van het gen in elke cel heeft, terwijl anderen de aandoening krijgen door een nieuwe mutatie in het ANOS1-gen.

Autosomaal dominant
Andere vormen van het Kallmann-syndroom volgen een autosomaal dominant overervingspatroon. Dit betekent dat één kopie van het gemuteerde gen in elke cel voldoende is om de aandoening te veroorzaken. In sommige gevallen erft de patiënt de mutatie van een ouder, terwijl in andere gevallen de ziekte ontstaat door nieuwe mutaties (de novo), zonder familiale voorgeschiedenis.

Autosomaal recessief
Soms wordt het Kallmann-syndroom autosomaal recessief overgeërfd, waarbij beide kopieën van het gemuteerde gen aanwezig moeten zijn voor de symptomen om zich te manifesteren. De ouders van een patiënt met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk één gemuteerde kopie van het gen, maar vertonen zelf meestal geen symptomen.

Symptomen: Afwezige puberteit en reukzin

Het Kallmann-syndroom wordt gekenmerkt door een vertraagde of afwezige puberteit en een verstoord reukvermogen. De symptomen variëren sterk tussen individuen, zelfs binnen dezelfde familie. De aandoening wordt vaak pas in de puberteit gediagnosticeerd.

Puberteit

De aandoening resulteert in hypogonadotropisch hypogonadisme, wat leidt tot onvoldoende ontwikkeling van de geslachtsklieren. Jongens met dit syndroom kunnen geboren worden met een micropenis en niet-ingedaalde teelballen (cryptorchisme). Tijdens de puberteit ontwikkelen ze vaak geen secundaire geslachtskenmerken zoals gezichts- en schaamhaar, en hebben ze een onvolledige ontwikkeling van hun stem. Vrouwen met het Kallmann-syndroom kunnen later menstrueren en hebben weinig tot geen borstontwikkeling. Bij sommige patiënten kan de puberteit vertraagd of onvolledig zijn.

Reukzin

Patiënten met het Kallmann-syndroom hebben vaak hyposmie (verminderd reukvermogen) of anosmie (volledig verlies van reukvermogen). Veel patiënten zijn zich mogelijk niet bewust van hun verlies van reukvermogen.

Bijkomende symptomen

Andere mogelijke symptomen zijn:

• Abnormale oogbewegingen en kleurenblindheid
• Afwijkingen in de tandontwikkeling, zoals ontbrekende tanden
• Bimanuele synkinese: Bewegingen aan de ene kant van het lichaam worden gespiegeld aan de andere kant, wat bijvoorbeeld het bespelen van een muziekinstrument bemoeilijkt
• Een gespleten lip met of zonder gespleten gehemelte (schisis), typisch in type 2
• Unilaterale renale agenesie: Ontbreken van één nier
• Gehoorverlies
• Korte vingers, vooral van de vierde vinger (brachydactylie)
• Scoliose: Zijdelingse kromming van de wervelkolom
• Slecht evenwicht door cerebellaire ataxie: Problemen met coördinatie en balans

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek

De diagnose van het Kallmann-syndroom wordt vaak gesteld bij adolescenten die geen tekenen van puberteit vertonen. Symptomen zoals het ontbreken van lichaamsbeharing, een ondiepe stem, weinig borstontwikkeling, verminderde libido en spiermassa zijn vaak zichtbaar.

Diagnostisch onderzoek

De diagnose kan worden bevestigd met een reuktest om het afwezigheid van het reukvermogen te controleren. Bloedonderzoek is noodzakelijk om hormonale niveaus te evalueren. Beeldvorming van de hersenen, zoals een CT-scan of MRI-scan, kan ook worden uitgevoerd om eventuele structurele afwijkingen te identificeren.

Differentiële diagnose

Het Kallmann-syndroom kan worden verward met andere aandoeningen en syndromen, waaronder:

• Afwijkingen van het follikelstimulerend hormoon (FSH)
• Amenorroe: Afwezigheid van menstruatie
• Constitutionele groeivertraging
• Leeg sella syndroom
• Eosinofiel granuloom (histiocytose)
• Erectiestoornissen
• Geïsoleerde FSH-deficiëntie
• Geïsoleerde LH-deficiëntie
• Borjeson-Forssman-Lehmann syndroom
• CHARGE-syndroom
• Klinefelter-syndroom: Kleine testikels en mannelijke onvruchtbaarheid
• Laurence-Moon-Biedl syndroom: Afwijkingen aan skelet, gewicht en ogen
• LEOPARD-syndroom: Erfelijke aandoening met symptomen aan huid, ogen, longen, genitaliën, hart en groei
• Martsolf-syndroom
• Möbius-syndroom: Verlamming van aangezichts- en oogspieren
• Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS): Hormonale veranderingen
• Prader-Willi syndroom
• Rothmund-Thomson syndroom: Huidaandoening
• Rud-syndroom
• Sertoli-syndroom
• Turner-syndroom: Aandoening bij meisjes door missende genen
• Hypofysitis
• Luteïniserend hormoon afgevend hormoon deficiëntie
• Luteïniserend hormoon deficiëntie
• Mutaties van transcriptiefactoren gerelateerd aan hypopituïtarisme: Gebrek aan hormonen veroorzaakt door de hypofyse
• Oculocerebrorenale dystrofie (Lowe-syndroom): Afwijkingen aan ogen, nieren en hersenen
• Onvruchtbaarheid
• Osteoporose: Verlies van botmassa met risico op botbreuken

Behandeling met hormonen

Hormoontherapie kan helpen bij het in gang zetten van de puberteit, het bevorderen van spieropbouw en het voorkomen van botontkalking (osteoporose) op latere leeftijd. Voor het herstel van het reukvermogen zijn er geen behandelingen beschikbaar.

Prognose

Patiënten met het Kallmann-syndroom hebben doorgaans een goede prognose en een normale levensverwachting, tenzij er bijkomende aangeboren hartafwijkingen of neurologische problemen aanwezig zijn. In dergelijke gevallen kunnen de vooruitzichten variëren afhankelijk van de aard en ernst van deze bijkomende aandoeningen.