Immunotherapie: kanker behandelen door T-cellen te activeren

Op 1 oktober 2018 werd de Nobelprijs voor geneeskunde toegekend aan James Allison van het MD Anderson Cancer Center in Texas, en Tasuku Honjo, een vooraanstaand professor aan het Kyoto University Institute for Advanced Study in Japan. Zij hebben ontdekkingen gedaan, die hebben geleid tot een radicaal nieuwe vorm van kankerbehandeling, waarbij het immuunsysteem (een andere naam voor het afweersysteem) gestimuleerd wordt om een tumor aan te vallen. De behandeling, immunotherapie genaamd, haalt de remmen weg van één van de belangrijkste afweermechanismen van het lichaam, een type witte bloedcel dat bekend staat als een T-cel. T-cellen kunnen dan ongehinderd tumorcellen effectief aanvallen en kanker uit het lichaam verwijderen. Helaas is immunotherapie tot nu toe niet het wondermiddel gebleken om alle kankers bij alle patiënten te genezen, en er wordt anno 2018 dan ook volop onderzoek gedaan om de techniek te verbeteren.

Wat is immunotherapie?

Immunotherapie maakt gebruik van het immuunsysteem van het eigen lichaam om kankercellen effectiever te bestrijden. De meest gangbare vorm van immunotherapie, gebaseerd op het idee van Allison en Honjo waar ze de Nobelprijs voor hebben gekregen, berust op het toepassen van moleculen, die de rem op de activiteit van T-cellen wegnemen door bepaalde controlemechanismen uit te schakelen.

Hoe de remmers werken

T-cellen zijn cellen die lichaamsvreemde cellen aanvallen en opruimen. Ze zijn dan ook heel belangrijk bij het bestrijden van infecties. Om te voorkomen, dat T-cellen zo actief worden, dat ze ook gezonde lichaamseigen cellen gaan aanvallen, zijn er controlemechanismen in het immuunsysteem ingebouwd, waar beslist wordt of de T-cellen aan het werk moeten of niet. Allison en Honjo hebben ieder één van deze controlemechanismen geïdentificeerd. Op basis daarvan zijn medicijnen ontwikkeld die de controlemechanismen blokkeren, zodat de T-cellen vrij zijn om actief kankercellen te vernietigen.

Immunotherapie verschilt van andere behandelmethoden

Het cruciale verschil tussen immunotherapie en traditionele behandelingen, zoals chemotherapie en bestraling, is, dat immunotherapie indirect werkt door het immuunsysteem te activeren, terwijl de klassieke methoden de kankercellen direct aanpakken. Chemotherapie en bestraling verkleinen vaak de tumor en werken effectief voor veel verschillende soorten kanker. Helaas zijn ook veel tumoren ongevoelig voor deze behandelingen, en er treden vaak uiterst onaangename bijwerkingen op.

Waar hebben Allison en Honjo de Nobelprijs precies voor gekregen?

De twee winnaars van de Nobelprijs 2018 hebben, als gezegd, ieder één controlemechanisme gevonden, waardoor T-cellen in hun activiteit geremd worden. Beide controlemechanismen maken gebruik van een speciaal eiwit, dat op de membraan van T-cellen staat.

Het eiwit CTLA-4

Het eerste controlemechanisme is een rem op de celdeling van T-cellen door een eiwit met de naam CTLA-4, en is ontdekt door Allison. Als een T-cel een kankercel heeft gevonden, dan gaat de cel zich delen, waardoor twee T-cellen ontstaan. Deze delen zich ook weer, zodat er uiteindelijk een heel leger aan T-cellen gevormd wordt dat de kankercellen aanvalt. CTLA-4 is een eiwit, dat op de celmembraan van T-cellen staat, de celdeling remt, en de aanval op de kankercellen uiteindelijk zal stoppen. Dit controlemechanisme zorgt er dus voor, dat de T-cellen zich niet tot in het oneindige blijven delen en een gevaar gaan vormen voor de gezonde lichaamscellen.

Het eiwit PD-1

T-cellen hebben nog een ander eiwit op hun celmembraan staan. Dit eiwit heet PD-1, en is ontdekt door Honjo. PD-1 bindt aan een ander eiwit, PD-L1, dat door de meeste lichaamscellen gemaakt wordt en, net als PD-1, op de celmembraan staat. Als PD-1 op de membraan van de T-cel bindt aan PD-L1 op de membraan van een andere cel, dan laat de T-cel de andere cel met rust. PD-1 is dus een soort van antenne, waarmee de T-cel weet dat het met een lichaamseigen cel te maken heeft, en niet hoeft aan te vallen. Cellen zonder PD-L1 zullen worden aangevallen, omdat de T-cel ze als lichaamsvreemd herkent.

Kankertypen die met immunotherapie behandeld worden

Remmers van de controlemechanismen zijn revolutionair voor de behandeling van bepaalde soorten kanker, die grotendeels resistent zijn tegen traditionele therapieën. CTLA-4-remmers zijn zeer effectief bij de behandeling van gevorderd melanoom (het meest ernstige type huidkanker). PD-1-remmers worden nu gebruikt voor de behandeling van veel verschillende soorten kanker, waaronder long-, nier- en blaaskanker, evenals Hodgkin-lymfoom. Niet elke persoon of elk type kanker reageert op immunotherapie en onderzoekers proberen nu, anno 2018, uit te zoeken waarom dat zo is. Eén van de redenen, dat immunotherapie vaak niet tot genezing leidt, is, dat sommige kankercellen zich voordoen als normale lichaamscellen, doordat ze PD-L1 op hun membraan hebben staan. Deze kankercellen ontsnappen daarmee aan de T-cellen. Ook maken sommige kankercellen zichzelf onzichtbaar, doordat ze een bepaald eiwit (HLA) niet meer aanmaken, waardoor de T-cellen ze niet kunnen waarnemen.

Darmbacteriën beïnvloeden de effectiviteit van immunotherapie

Twee studies die zijn gepubliceerd op 2 november 2017 in het wetenschappelijke tijdschrift Science hebben laten zien dat de effectiviteit van immunotherapie beïnvloedt wordt door darmbacteriën. In één van de studies, uitgevoerd aan de universiteit van Texas, werd de ontlasting van meer dan 100 melanoma-patiënten geanalyseerd, voordat ze begonnen met een anti-PD-1-behandeling. De wetenschappers vonden dat de patiënten met de meeste variëteit in hun bacteriepopulatie de grootste kans hadden om op immunotherapie te reageren. Sommige soorten bacteriën blijken van groot belang voor de uitkomst van immunotherapie: voor mensen met veel Clostridiales bacteriën in hun darmen was immunotherapie vaker effectief dan voor mensen met veel Bacteroidales bacteriën. Uit de tweede studie (Gustave Roussy Cancer Campus, Frankrijk) kwam naar voren, dat een antibioticabehandeling ten tijde van de start van immunotherapie de reactie op PD-1-remmers negatief beïnvloedt. Darmbacteriën bepalen dus mede het succes van immunotherapie, maar hoe ze dat precies doen is anno 2018 nog niet bekend.

Mogelijke bijwerkingen van immunotherapie

Het grootste risico van immunotherapie is dat auto-immuunziekten ontstaan. Dit zijn ziekten, waarbij het afweersysteem onderdelen van het eigen lichaam aanvalt. Voorbeelden hiervan zijn type I diabetes, waarbij het immuunsysteem de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier vernietigt, en reuma (ontsteking van gewrichten). De meeste patiënten hebben last van bijwerkingen van immunotherapie, maar die zijn over het algemeen mild, zoals diarree of uitslag. Een kleine groep patiënten ontwikkelt ernstiger bijwerkingen, waaronder colitis en type I diabetes.

T-cell receptor herkent kankercellen en gezonde lichaamscellen

Toch is immunotherapie niet helemaal zonder risico. Naast CTLA-4 en PD-1 brengen T-cellen nog veel meer eiwitten tot expressie op hun celmembraan. Eén daarvan is de T-cel-receptor. Van deze receptor werd lange tijd gedacht, dat het alleen maar eiwitten op de membraan van kankercellen en lichaamsvreemde cellen kon herkennen. Maar onderzoek aan de Notre Dame University in de Verenigde Staten heeft in september 2018 aan het licht gebracht, dat de receptor een heleboel verschillende eiwitten kan binden, ook die van lichaamseigen cellen. Dit vormt een risico voor het gebruik van de remmers van de controlemechanismen, omdat de T-cellen nu ook lichaamseigen cellen kunnen aanvallen.

Het toekomstperspectief van immunotherapie

Hoewel immunotherapie een revolutionaire nieuwe behandelwijze van kanker genoemd mag worden, is er nog een aantal vragen aan deze techniek verbonden. Bijvoorbeeld, hoe kan immunotherapie verder geoptimaliseerd worden, zodat iedere vorm van kanker echt genezen kan worden bij alle patiënten? Er wordt dan ook nog steeds, anno 2018, volop onderzoek gedaan naar de manier waarop T-cellen de kankercellen opsporen en vernietigen (zonder auto-immuunreacties te veroorzaken), en de manier waarop kankercellen proberen de T-cellen te ontlopen. Daarnaast worden nieuwe medicijnen en kandidaat-medicijnen getest om de effectiviteit van immunotherapie te vergroten. De ontdekkingen van Allison en Honjo, waar ze de Nobelprijs in 2018 voor hebben gekregen, zijn dus eigenlijk het begin van een lange serie wetenschappelijke studies, die hopelijk de hoge verwachtingen van immunotherapie voor de behandeling van kanker in kunnen lossen.