Ziekte van Kufs: Neurodegeneratieve aandoening

De ziekte van Kufs is een zeer zeldzame neurodegeneratieve aandoening die vooral het zenuwstelsel aantast. De belangrijkste symptomen van deze progressieve aandoening zijn problemen met de motoriek en een cognitieve achteruitgang, al zijn er nog een waaier van symptomen mogelijk. De ernstige ziekte komt meestal tot uiting bij mensen die tussen de dertig en veertig jaar oud zijn. De levensverwachting van deze patiënten is verkort. De ziekte is ook bekend als “volwassen/adulte neuronale ceroïdlipofuscinose” of "CLN4".

• Epidemiologie ziekte van Kufs
• Mechanisme
• Oorzaken
• Genetische verandering
• Overervingspatroon
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen aan motoriek (spieren) en zenuwstelsel (hersenen)
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling neurodegeneratieve aandoening
• Prognose ziekte van Kufs
• Complicaties
• Preventie

Epidemiologie ziekte van Kufs

Globale prevalentie en incidentie
De ziekte van Kufs, een zeldzame vorm van neuronale ceroid lipofuscinose (NCL), wordt wereldwijd als uiterst zeldzaam beschouwd. De exacte prevalentie is onbekend, maar het is duidelijk dat deze aandoening minder vaak voorkomt dan andere vormen van NCL, zoals de kinder- en juveniele varianten. In klinische registraties worden incidentele gevallen gerapporteerd, vaak zonder regionale clustering. Studies suggereren dat een lage incidentie te wijten is aan zowel de zeldzaamheid als het potentiële onderrapporteren van de aandoening.

Demografische kenmerken
De ziekte van Kufs treft voornamelijk volwassenen, vaak met een beginleeftijd tussen 30 en 60 jaar. Er is geen duidelijk verschil in prevalentie tussen mannen en vrouwen, hoewel sommige kleine studies een lichte oververtegenwoordiging van vrouwen hebben gesuggereerd. Regionale verschillen zijn moeilijk te identificeren vanwege het gebrek aan uitgebreide populatiestudies, maar er zijn gevallen gedocumenteerd in verschillende geografische regio’s.

Moleculaire epidemiologie
Genetische variaties in specifieke genen, zoals CLN6 en CLN8, zijn geassocieerd met de ziekte van Kufs. Deze genetische mutaties worden meestal autosomaal recessief overgeërfd. Een beperkt aantal gevallen lijkt autosomaal dominant te zijn. Moleculaire analyses wijzen op een verhoogd risico binnen populaties waar consanguiniteit vaker voorkomt, maar verdere studies zijn nodig om de rol van genetische factoren in verschillende bevolkingsgroepen te verduidelijken.

Uitdagingen in epidemiologisch onderzoek
Het verzamelen van betrouwbare epidemiologische gegevens over de ziekte van Kufs wordt bemoeilijkt door meerdere factoren. Ten eerste is de aandoening vaak moeilijk te diagnosticeren vanwege de overlap van symptomen met andere neurologische aandoeningen. Ten tweede zijn genetische tests niet overal beschikbaar, wat de bevestiging van de diagnose bemoeilijkt. Daarnaast kunnen de beperkte bekendheid en bewustwording onder zorgverleners leiden tot onderrapportage. Deze uitdagingen dragen bij aan de schaarse epidemiologische gegevens, wat het moeilijk maakt om de werkelijke prevalentie en incidentie nauwkeurig vast te stellen.

Regionale en culturele factoren
Hoewel de ziekte wereldwijd voorkomt, kunnen culturele en regionale factoren van invloed zijn op de herkenning en rapportage van gevallen. In gemeenschappen waar consanguiniteit een culturele norm is, kan de prevalentie van genetische aandoeningen zoals de ziekte van Kufs hoger zijn. Regionale verschillen in de toegang tot genetisch advies en diagnostische technologieën kunnen ook bijdragen aan variaties in gerapporteerde incidentiecijfers. Verder zijn gevallen uit ontwikkelingslanden vaak ondervertegenwoordigd in wetenschappelijke literatuur vanwege beperkte toegang tot medische infrastructuur.

Toekomstige onderzoeksprioriteiten
Toekomstige epidemiologische studies zouden zich moeten richten op het verbeteren van genetische screenings en diagnostische technieken om de onderrapportage te verminderen. Internationale samenwerkingsverbanden kunnen helpen bij het opzetten van registers en databanken, wat essentieel is voor het verkrijgen van robuuste gegevens. Daarnaast is het belangrijk om meer bewustzijn te creëren onder zorgverleners en patiëntenorganisaties, zodat vroege herkenning en interventie mogelijk worden gemaakt.

Impact van bevolkingsvergrijzing
De ziekte van Kufs treft voornamelijk volwassenen, vaak op middelbare leeftijd, waardoor de aandoening een unieke plaats inneemt binnen het spectrum van neurodegeneratieve ziekten. Met de vergrijzing van de wereldbevolking is het mogelijk dat de incidentie van Kufs toeneemt, niet noodzakelijk door een hogere genetische predispositie, maar door een betere diagnostiek en een groeiend bewustzijn onder zorgverleners. Ouderen zijn meer geneigd om neurologische symptomen te ontwikkelen, wat de herkenning van deze aandoening kan bevorderen, mits er voldoende diagnostische middelen beschikbaar zijn.

Epidemiologische trends in gerapporteerde gevallen
Hoewel gedetailleerde statistieken ontbreken, laten kleine studies en casuïstiekrapporten enkele trends zien. Er is een lichte toename in het aantal bevestigde diagnoses van de ziekte van Kufs in gebieden met geavanceerde medische technologie, zoals Noord-Amerika, Europa en Oost-Azië. Dit kan echter meer te maken hebben met verbeterde toegang tot genetische diagnostiek dan met een daadwerkelijke toename van de ziekte. In ontwikkelingslanden blijven de aantallen vermoedelijk laag, voornamelijk vanwege beperkte medische infrastructuur en diagnostische capaciteiten.

Relatie met andere vormen van NCL
De ziekte van Kufs maakt deel uit van een bredere groep van neuronale ceroid lipofuscinoses (NCL). In vergelijking met andere vormen, zoals de kinder- of juveniele varianten, wordt Kufs aanzienlijk minder vaak herkend. Epidemiologisch onderzoek naar de gehele NCL-groep kan inzichten bieden in de genetische en moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van deze aandoeningen. Het vergelijken van prevalentie- en incidentiecijfers tussen de subtypes kan ook bijdragen aan een beter begrip van de unieke kenmerken van de ziekte van Kufs.

Mechanisme

Pathofysiologische basis
De ziekte van Kufs wordt veroorzaakt door genetische mutaties die leiden tot de ophoping van lipofuscine in neuronen en andere celtypen. Lipofuscine is een pigmentachtig afvalproduct dat normaal gesproken wordt afgebroken en verwijderd door lysosomen, de "afvalverwerkers" van de cel. Bij patiënten met de ziekte van Kufs is dit proces verstoord, meestal door defecten in lysosomale enzymen of andere eiwitten die betrokken zijn bij lysosomale functies. De ophoping van lipofuscine veroorzaakt uiteindelijk celdood, vooral in het zenuwstelsel, wat leidt tot progressieve neurologische symptomen.

Genetische mutaties
De meest voorkomende genetische afwijkingen die leiden tot de ziekte van Kufs bevinden zich in de genen CLN6 en CLN8. Deze genen coderen voor eiwitten die een sleutelrol spelen in de lysosomale functie. Mutaties in deze genen verstoren de normale werking van lysosomen, wat resulteert in de ophoping van onverteerde stoffen. Hoewel CLN6 en CLN8 het vaakst worden geïmpliceerd, zijn ook andere genen, zoals DNAJC5, betrokken bij zeldzamere varianten van de aandoening.

Neurodegeneratieve processen
De ophoping van lipofuscine veroorzaakt een cascade van neurodegeneratieve processen. Dit omvat ontstekingsreacties in het centrale zenuwstelsel, oxidatieve stress en verlies van neuronale connecties. Uiteindelijk leidt dit tot het afsterven van neuronen in specifieke hersengebieden, waaronder de cortex, basale ganglia en het cerebellum. Deze degeneratieve veranderingen verklaren de progressieve symptomen, zoals epileptische aanvallen, cognitieve achteruitgang en motorische stoornissen.

Systemische betrokkenheid
Hoewel de ziekte van Kufs primair een neurologische aandoening is, kunnen ook andere organen worden aangetast. De ophoping van lipofuscine kan bijvoorbeeld voorkomen in de retina, wat kan leiden tot visusstoornissen. Bij sommige patiënten wordt ook accumulatie van afvalstoffen in de lever en milt waargenomen, hoewel dit meestal geen significante klinische symptomen veroorzaakt.

Oorzaken

Genetische verandering

Soms is de oorzaak van de ziekte van Kufs onbekend. In andere gevallen ligt de oorzaak in een genmutatie. Een mutatie (wijziging) in het CLN6- of PPT1-gen leidt tot het ziektetype Kufs A, terwijl een mutatie in het DNAJC5- of CTSF-gen resulteert in het ziektetype Kufs B. Bij de ziekte van Kufs is het lichaam van een patiënt met het gemuteerde gen niet in staat om langketenige vetzuren (lipofuscinen) af te breken. Dit resulteert in een ophoping van overtollige stoffen en pigmenten in het lichaam.

Overervingspatroon

De ziekte van Kufs type A heeft een autosomaal recessief overervingspatroon. Bij autosomaal recessieve overerving bezitten beide kopieën van het gen in elke cel de mutaties. De ouders van een patiënt met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk één kopie van het gemuteerde gen, maar meestal vertonen zij geen symptomen van de aandoening. De ziekte van Kufs type B heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. Bij autosomaal dominante overerving is één kopie van het gemuteerde gen in elke cel voldoende om de aandoening te veroorzaken. De meeste gevallen van ziekte van Kufs type B komen voor bij mensen zonder familiale voorgeschiedenis.

Risicofactoren

• Genetische aanleg: De aanwezigheid van specifieke genmutaties zoals die in het CLN6-, PPT1-, DNAJC5- of CTSF-gen kan de kans op het ontwikkelen van de ziekte van Kufs verhogen.
• Familiegeschiedenis: Een familiegeschiedenis van neuronale ceroid lipofuscinosen kan het risico op de ziekte van Kufs verhogen, vooral bij type A.
• Leeftijd: De ziekte van Kufs komt meestal voor bij volwassenen tussen de dertig en veertig jaar oud, wat het risico op deze aandoening bepaalt.

Risicogroepen

Genetische predispositie
De grootste risicogroep voor de ziekte van Kufs bestaat uit patiënten met een familiegeschiedenis van neuronale ceroid lipofuscinose. De aandoening wordt vaak autosomaal recessief overgeërfd, wat betekent dat beide ouders drager moeten zijn van een defect gen. In families met een hoge mate van consanguiniteit is het risico aanzienlijk verhoogd, aangezien genetische mutaties in dergelijke populaties vaker voorkomen.

Populaties met beperkte toegang tot diagnostiek
Patiënten in regio’s met beperkte toegang tot genetisch advies en diagnostische tests lopen een groter risico op een late of gemiste diagnose. Hierdoor kan de aandoening vaak onopgemerkt blijven totdat de symptomen ernstig zijn. Dit kan vooral een probleem zijn in ontwikkelingslanden of in gemeenschappen met beperkte medische infrastructuur.

Leeftijdsgebonden risico
Hoewel de ziekte van Kufs kan voorkomen bij jongere volwassenen, treedt de aandoening meestal op bij patiënten tussen de 30 en 60 jaar. Ouderen met neurologische symptomen, zoals geheugenverlies of motorische stoornissen, worden soms niet onmiddellijk onderzocht op Kufs, wat kan leiden tot vertragingen in de diagnose.

Culturele en regionale factoren
In gemeenschappen waar consanguiniteit gebruikelijk is, zoals in sommige delen van het Midden-Oosten, Zuid-Azië en Noord-Afrika, is het risico op de ziekte van Kufs hoger. Deze genetische predispositie wordt versterkt door het beperkte genetische advies dat in deze regio's beschikbaar is.

Patiënten met andere lysosomale ziekten
Mensen met een voorgeschiedenis van lysosomale stapelingsziekten of een familiegeschiedenis daarvan hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van gerelateerde aandoeningen, waaronder de ziekte van Kufs. Dit benadrukt de noodzaak van vroegtijdige genetische screening in dergelijke gevallen.

Symptomen aan motoriek (spieren) en zenuwstelsel (hersenen)

De symptomen van de ziekte van Kufs verschijnen meestal tussen de leeftijd van dertig en veertig jaar, maar ze kunnen zich op elk moment tussen de adolescentie en de late volwassenheid ontwikkelen. De symptomen van de ziekte van Kufs verslechteren naarmate de patiënt veroudert. Wanneer de ziekte optreedt, overleven aangetaste patiënten gemiddeld nog vijftien jaar.

Spieren
De progressieve stofwisselingsziekte kenmerkt zich door een verminderde spiercoördinatie, epileptische aanvallen, snelle onwillekeurige schokkerige bewegingen (chorea), en zelden treedt blindheid op. Het gezichtsvermogen van patiënten blijft veelal intact bij deze aandoening. Meestal is epilepsie het eerste syndroom dat zich presenteert.

Hersenen en zenuwen
De neurologische symptomen van de ziekte van Kufs beginnen meestal na de twintigjarige leeftijd en lijken aanvankelijk op een psychische aandoening. De patiënt vertoont verwardheid en psychotisch gedrag. Deze symptomen leiden tot een verstandelijke handicap en gegeneraliseerde convulsies (stuipen: oncontroleerbare fysieke bewegingen en veranderingen in het bewustzijn). Overtollig pigment in vet (lipofuscinen) dat zich ophoopt in de hersenen van patiënten met de ziekte van Kufs is de oorzaak van de symptomen.

Huid
Daarnaast presenteren sommige patiënten zich met een droge en ruwe huid. Dit ontstaat als gevolg van overproductie en/of retentie van keratine (het voornaamste bestanddeel van de huid).

Alarmsymptomen

• Snelle progressie van symptomen: Een plotselinge en snelle verslechtering van symptomen kan een waarschuwing zijn voor de ziekte van Kufs.
• Ernstige cognitieve achteruitgang: Aanzienlijke achteruitgang in cognitieve functies, zoals geheugenverlies en verwardheid, moet onmiddellijk worden onderzocht.
• Epileptische aanvallen: Frequente en ernstige epileptische aanvallen die moeilijk onder controle te houden zijn, kunnen duiden op de ziekte van Kufs.
• Onwillekeurige bewegingen: Plotselinge en ongecontroleerde bewegingen (chorea) kunnen wijzen op de voortgang van de ziekte en moeten worden geëvalueerd.

Diagnose en onderzoeken

Veelal is de diagnose moeilijk, ook al omdat de symptomen erg variabel zijn. De patiënt krijgt in het begin soms de diagnose van een psychische aandoening of van vroegtijdige dementie. De diagnose gebeurt via een klinisch onderzoek waarbij de arts kijkt naar de voorgeschiedenis, en de patiënt fysiek en neurologisch onderzoekt. Klinische bevindingen zijn myoclonus, ataxie, parkinsonisme (sommige symptomen van de ziekte van Parkinson en andere neurologische symptomen), chorea, spasticiteit en cognitieve stoornissen. De arts doet mogelijk een genetisch onderzoek waarbij hij de genmutaties kan opsporen, al is dit niet vereist voor de diagnose.

Behandeling neurodegeneratieve aandoening

Er is geen effectief bewezen behandeling voorhanden. Daarom is de behandeling voornamelijk symptomatisch en ondersteunend gericht. Anti-epileptica helpen om de epileptische aanvallen te verminderen. Verder volgt een patiënt best kinesitherapie, ergotherapie en logopedie om zo lang mogelijk gebruik te blijven maken van de lichaamsfuncties. Voorts is psychotherapie aangewezen, ook voor de omgeving.

Prognose ziekte van Kufs

De leeftijd waarop een aangetaste patiënt komt te overlijden, is variabel. De levensverwachting van iemand die lijdt aan de ziekte van Kufs is echter wel verkort.

Complicaties

• Progressieve cognitieve achteruitgang: Naarmate de ziekte voortschrijdt, neemt de cognitieve functie steeds verder af, wat kan leiden tot ernstige dementie.
• Ernstige motorische beperkingen: De verminderde spiercoördinatie en onwillekeurige bewegingen kunnen leiden tot aanzienlijke beperkingen in mobiliteit en dagelijkse activiteiten.
• Psychiatrische symptomen: Psychotisch gedrag en ernstige verwardheid kunnen complicaties zijn die de levenskwaliteit aanzienlijk verminderen.

Preventie

Momenteel zijn er geen bewezen preventieve maatregelen beschikbaar voor de ziekte van Kufs. Aangezien het een genetische aandoening is, kan genetisch advies en screening nuttig zijn voor mensen met een familiegeschiedenis van neuronale ceroid lipofuscinosen. Dit kan helpen bij het identificeren van risicofactoren en het bieden van informatie over mogelijke toekomstige risico’s.

Lees verder

• Alström-syndroom: Symptomen van zwaarlijvigheid en blindheid
• Syndroom van Ascher: Afwijkingen gezicht, ogen & schildklier
• Syndroom van Felty: Afwijkingen aan bloed, gewrichten, milt
• Syndroom van Stickler: Bindweefselaandoening
• Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL)