Wolfram-syndroom: Neurodegeneratieve aandoening

Het Wolfram-syndroom is een zeldzame en ernstige autosomaal recessieve neurodegeneratieve ziekte. Het Wolfram-syndroom is ook bekend onder de afkorting "DIDMOAD" omwille van vier vrij klassieke gemeenschappelijke symptomen (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optische atrofie en doofheid). De diagnosestelling van deze zeldzame aandoening is vaak geen gemakkelijke opgave. Bij de meeste patiënten duurt het namelijk jarenlang vooraleer een arts de diagnose van het Wolfram-syndroom bevestigt. De morbiditeit en mortaliteit van dit syndroom liggen hoog en een directe behandeling is er niet. J. Don Wolfram, een Amerikaanse arts, beschreef in 1938 voor het eerst het Wolfram-syndroom (WFS).

• Epidemiologie Wolfram-syndroom
• Mechanisme
• Oorzaken, erfelijkheid en types neurodegeneratieve aandoening
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen neurodegeneratieve aandoening
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose aandoening
• Complicaties
• Preventie

Epidemiologie Wolfram-syndroom

Zeldzaamheid en prevalentie

Wolfram-syndroom is een zeldzame genetische aandoening met een geschatte prevalentie van 1 op 500.000 tot 1 op 770.000 patiënten wereldwijd. De prevalentie kan echter variëren afhankelijk van de geografische regio en populatie. In landen met een hogere mate van consanguiniteit wordt een verhoogde prevalentie waargenomen vanwege de autosomaal recessieve overervingspatroon van de ziekte.

Leeftijd van presentatie

De eerste symptomen van Wolfram-syndroom, zoals diabetes mellitus type 1, manifesteren zich meestal in de kindertijd, vaak rond de leeftijd van 6 tot 15 jaar. De progressie van de aandoening leidt in latere levensfasen tot bijkomende neurologische en oftalmologische symptomen.

Demografische verdeling

Wolfram-syndroom treft zowel mannen als vrouwen in gelijke mate. Er zijn geen significante verschillen tussen etnische groepen gedocumenteerd, hoewel genetische varianten specifiek voor bepaalde populaties kunnen voorkomen.

Mechanisme

Genetische basis

Het syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het WFS1-gen, dat codeert voor het wolframine-eiwit. Dit eiwit speelt een cruciale rol in het endoplasmatisch reticulum, vooral bij het handhaven van calciumhomeostase en het voorkomen van celdood. Bij mutaties in WFS1 ontstaat disfunctie in deze processen, wat leidt tot celdegeneratie, met name in insuline-producerende bètacellen en neuronen.

Pathofysiologische gevolgen

De progressieve verlies van bètacellen veroorzaakt vroege diabetes mellitus. Neurologische symptomen, zoals atrofie van de oogzenuw, ontstaan door neuronale degeneratie. Andere symptomen, zoals gehoorverlies, worden toegeschreven aan dysfunctie van sensorische cellen in het binnenoor.

Multisysteem betrokkenheid

De ziekte beïnvloedt meerdere orgaansystemen, waaronder het endocriene, neurologische en visuele systeem. Deze multisysteemdegeneratie is verantwoordelijk voor de complexe presentatie en progressie van de aandoening.

Oorzaken, erfelijkheid en types neurodegeneratieve aandoening

Er zijn twee types van het Wolfram-syndroom met vele overlappende symptomen. Het verschil ligt in hun genetische oorzaak. Naast de gebruikelijke symptomen van het Wolfram-syndroom hebben patiënten met het syndroom van Wolfram type 2 maag- of darmzweren en bloeden ze overmatig na een blessure. Hierdoor ontstaan abnormale bloedingen in het maagdarmstelsel. Patiënten met het syndroom van Wolfram type 2 ontwikkelen geen diabetes insipidus (aandoening met symptomen van veel dorst (polydipsie), vaak plassen en grote hoeveelheden plassen). Sommige patiënten met het Wolfram-syndroom zijn door een onbekende oorzaak getroffen door het Wolfram-syndroom.

Wolfram-syndroom Type 1 (WFS1)

Bij meer dan 90% van alle patiënten zijn mutaties in het WFS1-gen de oorzaak van het type Wolfram-syndroom 1. Dit gen zorgt voor de productie van het eiwit "Wolframin" dat de hoeveelheid calcium in de cellen regelt. Bij WFS1-genmutaties is er een te lage of geen productie van het Wolframin-eiwit. Het Wolframin-eiwit bevindt zich in veel verschillende weefsels, zoals in de alvleesklier, de hersenen, het hart, botten, spieren, longen, de lever en de nieren. Zonder een goede Wolframin-functie is de productie van het hormoon insuline in de alvleesklier bijvoorbeeld niet mogelijk, waardoor mensen diabetes mellitus ontwikkelen. Ook voor de ogen is Wolframin belangrijk. Doordat de oogzenuw zonder Wolframin-eiwit langzaam afsterft, worden getroffen patiënten volledig blind. Waarschijnlijk zorgt de celdood ook elders in het lichaam voor verschillende tekens en symptomen van het syndroom van Wolfram type 1.

Wolfram-syndroom Type 2 (WFS2)

De genmutatie CISD2 veroorzaakt WFS2. Dit gen zorgt voor de productie van een eiwit dat zich in het buitenste membraan van celstructuren (mitochondriën) bevindt. Mitochondriën zorgen voor de energievorming uit voedingsstoffen. Door de genmutatie ontstaat een abnormaal klein, niet-functioneel CISD2-eiwit. De mitochondriën leveren dan minder energie aan de cellen waardoor ze afsterven. Cellen met een hoge energiebehoefte, zoals zenuwcellen in de hersenen, het oog of het maagdarmkanaal, zijn het meest vatbaar voor celdood door verlaagde energie. Het is niet bekend waarom patiënten met CISD2-genmutaties zweren en bloedproblemen hebben naast de gebruikelijke Wolfram-syndroom symptomen.

Risicofactoren

Genetische factoren

De primaire risicofactor voor Wolfram-syndroom is de aanwezigheid van mutaties in beide kopieën van het WFS1-gen bij een patiënt. Familiegeschiedenis van de aandoening verhoogt het risico aanzienlijk in populaties met consanguiniteit.

Omgevingsfactoren

Hoewel de aandoening genetisch bepaald is, kunnen omgevingsfactoren zoals oxidatieve stress en metabole stress de progressie van de ziekte versnellen. Dit benadrukt het belang van vroegtijdige diagnose en adequate medische opvolging.

Risicogroepen

Kinderen van consanguine ouders

Patiënten met ouders die genetisch nauw verwant zijn, hebben een verhoogde kans op autosomaal recessieve aandoeningen zoals Wolfram-syndroom. Screening en genetisch advies zijn cruciaal in dergelijke populaties.

Familiegeschiedenis van diabetes mellitus type 1

Hoewel Wolfram-syndroom op zichzelf zeldzaam is, komt het vaker voor bij patiënten met een familiale aanleg voor diabetes mellitus type 1. Dit kan een aanwijzing zijn voor screening bij jonge patiënten.

Populaties met genetische predispositie

In sommige etnische gemeenschappen worden specifieke mutaties in het WFS1-gen vaker aangetroffen. Dit maakt screening en vroegtijdige diagnose in deze groepen essentieel.

Symptomen neurodegeneratieve aandoening

Het Wolfram-syndroom is een aandoening die veel lichaamsdelen treft. Een hele waaier van symptomen is daarbij mogelijk. Meestal, doch niet altijd, zijn de volgende vier hoofdsymptomen aanwezig:

• diabetes insipidus,
• diabetes mellitus,
• optische atrofie en
• doofheid.

Bij patiënten met het Wolfram-syndroom werkt de hypofyse vaak niet goed, wat resulteert in de uitscheiding van grote hoeveelheden urine in combinatie met een constante grote dorst, wat bijvoorbeeld resulteert in opnieuw gaan bedplassen. De hypofysedisfunctie leidt met andere woorden tot diabetes insipidus, wat voorkomt bij ongeveer 70% van de patiënten met het Wolfram-syndroom. Hypofysedisfunctie veroorzaakt hypogonadisme bij mannen. Het gebrek aan testosteron, dat optreedt bij hypogonadisme (onvoldoende ontwikkeling van geslachtsklieren), belemmert de groei en seksuele ontwikkeling.

De te hoge bloedsuikerspiegel (medische term hiervoor is "hyperglykemie") als gevolg van een tekort aan het hormoon insuline (diabetes mellitus) is meestal het eerste symptoom dat bij kinderen tussen 5-15 jaar tot uiting komt.

Op oftalmologisch gebied zijn er veel symptomen die starten rond de leeftijd van 11 jaar. De patiënt kent een progressief verlies van het gezichtsvermogen als gevolg van degeneratie van de oogzenuwen. Deze optische atrofie is meestal bilateraal (aan beide ogen), waarbij patiënten meestal binnen de 10 jaar na de diagnose volledig blind zijn. De iris in het oog reageert verder langzaam, wat vaak het eerste aantoonbare symptoom van het WFS is. Daarnaast komt kleurenblindheid voor bij WFS-patiënten. Minder frequente oogafwijkingen gerelateerd aan het Wolfram-syndroom omvatten nystagmus (oncontroleerbare willekeurige oogbevingen), cataract, maculadegeneratie, retinopathie (netvliesaandoening) en glaucoom.

Voorts tast het syndroom het gehoor aan. Ongeveer 65% van de patiënten met het Wolfram-syndroom lijdt aan perceptief gehoorverlies, dat varieert in ernst. Meestal start dit bij de geboorte met geen of gering gehoorverlies dat in de adolescentie verergert, waardoor er een verlies is van hoge tonen. Dit is progressief. Sommige mensen zijn al van bij hun geboorte volledig doof.

Daarnaast ontwikkelen zo'n 60 tot 90% van alle patiënten met het Wolfram-syndroom urinewegproblemen. Enkele voorbeelden van urinewegproblemen zijn bijvoorbeeld verstopte urineleiders tussen de nieren en blaas (ureters), een grote blaas die niet normaal ledigt, niet goed urineren (geen goede samenwerking tussen blaas en sluitspier) en incontinentie.

Tot slot krijgt ongeveer 60% van de patiënten met het Wolfram-syndroom een neurologische of psychiatrische aandoening zoals coördinatie- en evenwichtsproblemen (ataxie). Deze starten veelal op jongvolwassen leeftijd. Psychische aandoeningen geassocieerd met het Wolfram-syndroom omvatten een psychose (verlies van realiteit met wanen en hallucinaties), episoden van ernstige depressie en impulsief en agressief gedrag.

Diverse andere symptomen zijn eveneens gerapporteerd:

• anorexia,
• braken,
• chronische vermoeidheid,
• convulsies (stuipen: oncontroleerbare fysieke bewegingen en veranderingen in het bewustzijn),
• gastro-intestinale aandoeningen zoals fecale incontinentie (ongewild verlies van stoelgang) en maag- en/of darmzweren,
• dementie,
• diarree,
• epilepsie,
• geelzucht,
• geen reukzin (anosmie),
• neutropenie (verlaagd aantal neutrofielen (soort witte bloedcellen)): Deze aandoening maakt vaak de patiënt meer vatbaar voor infecties, schimmels en bacteriën,
• nierafwijkingen: Dit komt voort uit de druk van de urineretentie (blaas niet (volledig) kunnen ledigen),
• onregelmatige ademhaling: Dit komt omdat de hersenen niet in staat zijn om de ademhaling voldoende in balans te houden (centrale apneu),
• overgevoelig voor hoge omgevingstemperaturen: Dit is aangetoond door overmatig zweten (hyperhidrose), hyperthermie (abnormale hoge lichaamstemperatuur) of warmte geïnduceerde metabole shock,
• sideroblastische anemie: Het beenmerg maakt minder rode bloedcellen aan wat leidt tot ademhalingsproblemen,
• slikproblemen,
• spierspasmen (myoclonus),
• trombocytopenie: Hierdoor gaat een patiënt overmatig bloeden in de huid of slijmvliezen,
• vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie),
• verminderd gevoel in de onderste ledematen (perifere neuropathie: schade aan perifere zenuwen met pijn, zwakte, gevoelloosheid en tintelingen aan vooral de handen en voeten) en
• verstandelijke handicap.

Alarmsymptomen

Progressief gezichtsverlies

Atrofie van de oogzenuw is een vroeg symptoom van Wolfram-syndroom, wat leidt tot progressieve visuele beperkingen. Dit kan worden opgemerkt als moeite met het herkennen van objecten of kleuren.

Polyurie en polydipsie

Symptomen van diabetes insipidus, zoals overmatige dorst en frequent urineren, kunnen wijzen op schade aan het centrale zenuwstelsel en vereisen onmiddellijke medische aandacht.

Neurologische achteruitgang

Symptomen zoals gehoorverlies, coördinatiestoornissen en cognitieve achteruitgang zijn belangrijke alarmsymptomen die de progressie van de ziekte signaleren.

Diagnose en onderzoeken

De diagnosestelling is niet eenvoudig. Meestal kennen artsen dit syndroom niet. Daarnaast is de ziekte progressief en degeneratief, waardoor de milde symptomen aanvankelijk niet gelinkt zijn aan het Wolfram-syndroom.

Behandeling

Er is geen effectieve bewezen behandeling voorhanden. Daarom proberen artsen de complicaties van het Wolfram-syndroom onder controle te houden, zoals diabetes mellitus en diabetes insipidus. Uiteraard is de behandeling multidisciplinair gericht, waarbij de verschillende aspecten van deze aandoening aan bod komen. Mensen met gehoorverlies zijn vaak gebaat bij hoorapparaten. Voor slechtzienden en blinden bestaan er allerlei hulpmiddelen, aanpassingen, begeleidingstechnieken en tips die de patiënt verkrijgt via een blindennazorgwerk.

Prognose aandoening

Patiënten sterven vaak op middelbare leeftijd door complicaties van de vele symptomen van de aandoening, zoals gezondheidsproblemen in verband met diabetes mellitus of neurologische problemen. De levensverwachting van patiënten die lijden aan dit syndroom bedraagt ongeveer 30 jaar. Dit is echter gelinkt met de ernst van de symptomen.

Complicaties

Bij patiënten met het Wolfram-syndroom kunnen verschillende ernstige complicaties optreden:

• Diabetes mellitus: Het hoge bloedsuikergehalte veroorzaakt door een tekort aan insuline kan leiden tot hyperglykemie, wat complicaties zoals ademhalingsproblemen en nierafwijkingen kan veroorzaken.
• Optische atrofie: De degeneratie van de oogzenuwen kan leiden tot cataract, glaucoom en uiteindelijk volledige blindheid.
• Gehoorverlies: Progressief perceptief gehoorverlies kan uitmonden in volledige doofheid en verminderde communicatiecapaciteit.
• Urinewegproblemen: Problemen zoals urineretentie kunnen leiden tot nierafwijkingen en blaasproblemen.
• Neurologische aandoeningen: Ataxie, depressie, en andere psychische aandoeningen kunnen ontstaan, met invloed op de coördinatie en het gedrag.
• Gastro-intestinale problemen: Fecale incontinentie, dementie, en andere spijsverteringsstoornissen kunnen optreden.
• Hematologische aandoeningen: Trombocytopenie en sideroblastische anemie kunnen leiden tot verhoogd risico op bloedingen en ademhalingsproblemen.
• Endocriene complicaties: Hypogonadisme kan de seksuele ontwikkeling en groei beïnvloeden.
• Psychiatrische complicaties: Psychose, impulsief gedrag en andere psychische aandoeningen kunnen optreden.
• Overgevoeligheid voor temperatuur: Hyperthermie en hyperhidrose kunnen leiden tot metabole schokken en ongemak bij hoge temperaturen.
• Neurologische problemen: Convulsies en spierspasmen kunnen optreden, wat leidt tot frequente fysieke en mentale uitdagingen.

Preventie

Omdat het Wolfram-syndroom een genetische aandoening is, zijn er momenteel geen directe preventieve maatregelen. Echter, vroege diagnose en continue monitoring kunnen helpen bij het beheren van de symptomen en complicaties van de ziekte.

• Vroege diagnose: Het identificeren van het Wolfram-syndroom op een vroeg stadium kan bijdragen aan het beheersen van symptomen en het vertragen van de progressie van de ziekte.
• Genetisch advies: Voor families met een geschiedenis van Wolfram-syndroom kan genetisch advies nuttig zijn om de kans op het doorgeven van de aandoening te begrijpen en mogelijke prenatale diagnostiek te overwegen.
• Multidisciplinaire zorg: Regelmatige controles en een team van specialisten kunnen helpen bij het monitoren en behandelen van de verschillende symptomen van het syndroom.
• Ondersteunende therapieën: Aanpassingen in de leefomgeving en het gebruik van hulpmiddelen kunnen de levenskwaliteit van patiënten verbeteren.

Lees verder

• Aase-Smith-syndroom: Afwijkingen bloed (anemie) en duimen
• Syndroom van Felty: Afwijkingen aan bloed, gewrichten, milt
• Syndroom van Ascher: Afwijkingen gezicht, ogen & schildklier
• Syndroom van Stickler: Bindweefselaandoening
• Syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL)