Artrose: symptomen, oorzaken, behandeling en prognose
Artrose symptomen zijn pijn, stijfheid en functieverlies. Doordat artrose niet één enkele oorzaak heeft, bestaat er geen enkelvoudige behandeling om artrose tegen te gaan. Artrose is een pijnlijke aandoeningen die de gewrichten treft. Het is een chronische gewrichtsstoornis van het bewegingsapparaat, waarbij het gewrichtskraakbeen in kwaliteit achteruit gaat en na verloop van tijd zelfs geheel kan verdwijnen en het aangrenzende bot toeneemt. Pijn, stijfheid en functieverlies zijn kenmerkend voor de ziekte. In het Engels wordt artrose 'osteoarthritis' genoemd. Artrose kan in alle gewrichten voorkomen, maar het wordt vooral gezien in de wervelkolom, heup, hand (duim), knie en voet. Meer vrouwen dan mannen zijn getroffen door artrose. Medicijnen kunnen de pijn bij artrose verlichten. Een enkele keer is het nodig dat je naar een medisch specialist gaat, zoals de reumatoloog.
Stadia van artrose in de knie /
Bron: Designua/Shutterstock.comWat is artrose?
Chronische ziekte van de gewrichten
Artrose is een pijnlijke aandoening die de gewrichten treft. Het is een chronische gewrichtsstoornis van het bewegingsapparaat, waarbij het gewrichtskraakbeen in kwaliteit achteruit gaat en na verloop van tijd zelfs geheel kan verdwijnen en het aangrenzende bot toeneemt. Pijn, stijfheid en functieverlies zijn kenmerkend voor de ziekte.
Voorkeursplekken
Artrose is voornamelijk een aandoening die zich manifesteert in de wervelkolom, heup, hand (duim), knie en voet. Maar andere gewrichten elders in het lichaam kunnen ook getroffen worden. Artrose komt vooral voor bij oudere mensen, maar kan op elke leeftijd ontstaan. Ook al is genezing niet mogelijk, er zijn behandelingen die de pijn kunnen verlichten en stijfheid en functieverlies kunnen tegengaan. Ook kan de patiënt maatregelen nemen om de schade zo beperkt mogelijk te houden.
Is artrose gewrichtsslijtage?
In de volksmond wordt artrose vaak in één adem genoemd met slijtage en veroudering. Artrose is echter geen slijtage, maar een reumatische aandoening waarbij de kwaliteit van het gewrichtskraakbeen geleidelijk afneemt. Dit wordt veroorzaakt door scheurtjes in het kraakbeen en op den duur kan het kraakbeen op sommige plaatsen zelfs helemaal verdwijnen.
Vóórkomen
Artrose komt vaker voor naarmate men ouder wordt en vrouwen hebben vaker artrose dan mannen. In 2020 waren er naar schatting 1.557.900 mensen met artrose bekend bij de huisarts: 562.800 mannen en 995.100 vrouwen.[1] Ongeveer de helft van alle 65-plussers heeft artrose.
Oorzaken van artrose
Kraakbeenveranderingen
Artrose is een reumatische aandoening, waarbij het kraakbeen in kwaliteit achteruitgaat en dunner en zachter wordt. Ofschoon dit proces in alle gewrichten kan optreden, zijn het vooral de nek, onderrug, knieën, heupen, duim, vingers en grote teen die getroffen worden. Bij artrose treden er veranderingen op in het kraakbeen die ervoor zorgen dat het kraakbeen zacht wordt, waardoor er scheurtjes in het oppervlak ontstaan. Op de meest belaste plekken kan het kraakbeen op den duur volledig verdwijnen. Deskundigen weten anno 2024 niet precies waarom deze veranderingen in het kraakbeen plaatsvinden. Waarschijnlijk begint het met een afwijking van de cellen die de bestanddelen van kraakbeen aanmaken. Bepaalde enzymen lijken een rol te spelen bij de afbraak van het gewrichtskraakbeen. Het kraakbeen kan op de meest belaste plekken op den duur volledig verdwijnen.
Zichtbare en voelbare knobbels (osteofyten)
Bij artrose ontstaan er aan de randen van gewrichtsvlakken die zijn aangedaan zichtbare en voelbare knobbels, die ook wel
osteofyten worden genoemd. Dit is in feite een inadequate reparatiereactie van het lichaam teneinde de gevolgen van artrose tegen te gaan door de aanmaak van bot naast het gewrichtskraakbeen. Deze knobbels beperken de beweeglijkheid van het gewricht. Ook kunnen zenuwbundels bekneld raken, hetgeen pijn, gevoelsstoornissen en krachtverlies kan veroorzaken.
Meerdere factoren spelen een rol
Hoewel het nog niet bekend is waarom gewrichtskraakbeen van structuur verandert, is al wel duidelijk dat meerdere factoren een rol kunnen spelen, zoals aanleg, erfelijkheid, de bouw van een gewricht en de mate van belasting van het gewricht. Zo kunnen structurele overbelasting of herhaalde blessures een rol spelen. Langdurige fysieke belasting bij zware beroepen, vooral bij beroepen met heup- of kniebelasting, maar ook sporten met acute hoge en/of herhaalde gewrichtsbelasting kunnen leiden tot artrose.[2] Het is wetenschappelijk aangetoond dat
overgewicht (obesitas) een niet onbelangrijke prognostische factor is voor de ontwikkeling van artrose. Ook zijn eerdere trauma's een goede voorspeller voor het ontwikkelen van artrose.
Ontstekingsfactoren en artrose
Lobke Gierman promoveerde op 18 juni 2013 op het proefschrift
Inflammation: a link between metabolic syndrome and osteoarthritis? Artrose is niet puur een probleem van het kraakbeen zelf, stelt promovenda Lobke Gierman. Een belangrijke rol is weggelegd voor ontstekingsfactoren. En bij de één raken die eerder verhoogd dan bij de ander. Artrose komt vaak voor bij ouderen en mensen met overgewicht. Maar het zijn niet alleen hun kniegewrichten die lijden onder de extra kilo’s, waar artrose in optreedt. Ook de gewrichten in handen van mensen met overgewicht zijn vaak aangedaan, wat niet verklaard kan worden door mechanische belasting. Een milde ontstekingsreactie veroorzaakt door het overgewicht is waarschijnlijk belangrijk, vooral aan het begin van de ziekte.
Het idee is nu dat het vetweefsel van mensen met overgewicht permanent licht ontstoken is. De ontstekingscellen die daarbij actief worden kunnen ook in de gewrichten schade veroorzaken. Maar alleen
cholesterol lijkt ook al een negatief effect te hebben. Ook genen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van artrose. Sommige mensen zijn door hun aanleg bijvoorbeeld gevoeliger voor de negatieve effecten van een vet- of cholesterolrijk dieet dan anderen. Zij ontwikkelen het
metabool syndroom: een reeks metabole veranderingen, zoals ongevoeligheid voor insuline en een verstoorde vetzuurhuishouding. Uit onderzoek blijkt dat mensen met het metabool syndroom meer kans hebben op artrose. Ontstekingsfactoren spelen hierbij een centrale rol.[3]
Risicofactoren
De factoren die de kans op het krijgen van artrose vergroten, zijn onder meer:
- Leeftijd. Artrose komt veel vaker voor bij oudere mensen.
- Geslacht. Vrouwen hebben meer kans om artrose te ontwikkelen dan mannen.
- Gewicht. Extra gewicht door overgewicht of obesitas legt meer druk op je gewrichten. Dit verhoogt het risico op gewrichtsschade en artrose.
- Blessures en trauma. Ongevallen en infecties kunnen je gewrichten beschadigen, wat het risico op artrose vergroot.
- Misvormingen. Misvormd kraakbeen en oneffen gewrichten verhogen het risico op artrose.
- Beroep. Werk waarbij er veel wordt gevraagd van je gewrichten, kan het risico op artrose verhogen.
- Genen. Je hebt meer kans op het ontwikkelen van artrose als je een familiegeschiedenis hebt met deze aandoening.
Artrose symptomen
De symptomen van artrose zijn:
Pijn
De
gewrichten kunnen pijn doen, waarbij
rugpijn het meest voorkomt. Beschadigde gewrichten veroorzaken in de wervelkolom een lichte pijn en stijfheid. Artrose onderin de rug of in de hals kan een
doof gevoel, pijn en zwakte in een arm en/of been veroorzaken. De aandoening kan jarenlang redelijk stabiel blijven of zich juist zeer snel ontwikkelen. Bij veel mensen ontwikkelt de aandoening zich langzaam.
Stijfheid
Mensen met artrose kunnen soms moeite hebben om 's-ochtends op te staan vanwege stramme en
stijve spieren. Beweging vermindert de stijfheid. Door langere tijd te zitten, kan ook stijfheid ontstaan.
Spierzwakte
De spieren rond het gewricht worden zwakker (
spierzwakte). Dit gebeurt vaak met artrose in de knie.
Zwelling
Artrose kan leiden tot zwelling in je gewrichten, waardoor ze gevoelig en pijnlijk worden. Dit kan zich bijvoorbeeld voordoen in de knie. Door stijfheid en zwelling van de knie kan buigen en strekken van de knie moeilijker wordt. Het
vocht in de knie wordt 'hydrops' genoemd. Veel vocht in de knieholte kan op een gegeven ogenblik tot een uitstulping van het kapsel leiden, er ontstaat een
kniekuilcyste of Bakerse cyste.
Extra botranden (osteofyten)
Deze extra stukjes bot, die aanvoelen als harde knobbeltjes, kunnen zich rond het aangetaste gewricht vormen.
Misvormde gewrichten
Deze klacht treedt vooral op als de aandoening erger wordt.
Bewegen is gezond! /
Bron: Istock.com/monkeybusinessimagesFunctieverlies van het gewricht
Als de artrose erger wordt, kan het gewricht steeds minder makkelijk worden bewogen en op den duur kan het niet meer volledig worden gestrekt of gebogen.
Krakende geluiden van de gewrichten
Door het onregelmatige oppervlak van het kraakbeen kunnen de gewrichten krakende, schurende of knarsende geluiden (= crepitatie) maken wanneer ze worden bewogen, bijvoorbeeld een
krakende nek of een
krakende knie.
Complicaties
De meeste mensen vinden artrose een vervelende aandoening, waardoor je op den duur niet meer de dingen kunt doen die je altijd deed en je genoodzaakt bent om je
leefstijl aan te passen. En soms zijn er ernstiger complicaties. Mogelijke complicaties van artrose zijn:
- Snelle, volledige oplossing van kraakbeen resulterend in los weefselmateriaal in de gewrichten (chondrolyse);
- Het afsterven van het bot (osteonecrose of botnecrose);
- Stressfracturen: haarlijnscheur in het bot die geleidelijk ontstaat als reactie op herhaalde verwonding of druk;
- Bloedingen in het gewricht;
- Infectie in de gewrichten;
- Een beschadiging of breuk van de pezen en ligamenten rond het gewricht wat leidt tot een verlies van stabiliteit;
- Compressie van een zenuw (bij artrose van de wervelkolom).
Behandeling van artrose
Het gezegde luidt: 'Rust roest'. Het is vooraleerst belangrijk een zo actief mogelijk leven te (blijven) leiden, waarbij overmatige overbelasting voorkomen moet worden aangezien hierdoor de artrose versneld kan toenemen. Gedoseerd
bewegen is goed teneinde de spieren en banden die om de gewrichten liggen zo sterk mogelijk te houden. Behandeling van artrose bestaat normaal gesproken uit
leefstijladviezen en eventueel
bewegingstherapie (fysiotherapie). Je kunt zelf
veel doen om bij artrose om de gevolgen van deze ziekte te beperken, overbelasting te voorkómen en je gewrichten te beschermen.
Overbelasting voorkómen
Bij artrose gaat het om een evenwicht tussen voldoende bewegen om soepel te blijven en voldoende rust nemen om overbelasting te voorkomen.
Keuzes maken
Neem pauzes, maak een goede planning (zodat je de drukte beter spreidt) en denk kritisch na over je taken die je moet verrichten: is deze taak echt nodig en zo ja, is het nodig dat jij deze taak uitvoert en zo ja, hoe kan je deze taak dan het beste uitvoeren. Je kan bijvoorbeeld bedenken dat het beter is om 's middags boodschappen te doen, omdat je 's ochtends last hebt van stijfheid.
Dingen anders doen
Overbelasting voorkomen kun je doen door regelmatig van houding en beweging te veranderen en zware en lichte taken af te wisselen. Daarnaast is het verstandig om activiteiten op een minder belastende manier te doen of hulpmiddelen te gebruiken.
Gewrichten beschermen
Het is raadzaam om bij artrose je grote gewrichten te gebruiken in plaats van de kleinere, meer kwetsbare gewrichten. Draag bijvoorbeeld een tas over je schouder in plaats van aan je hand. Ook wordt geadviseerd om de kracht te verdelen over meerdere gewrichten, zodat de belasting over de gewrichten verdeeld wordt. Pak bijvoorbeeld voorwerpen met twee handen vast in plaats van met één hand. Voorkomt tevens piekbelasting, zoals snel opstaan uit een stoel. Belast je gewrichten niet op een verkeerde manier, bijvoorbeeld als je gewrichten in de uiterste stand staan. Ook kan je beter voorkomen dat je een draaibeweging maakt. Je kan ook een hulpmiddel inschakelen. Bij veel handelingen kun je gebruikmaken van een hulpmiddel, zodat het minder belastend is voor je gewrichten. Ten slotte is het aan te bevelen om overgewicht te voorkomen. Overgewicht betekent namelijk een extra belasting voor je gewrichten.
Bewegen en sporten
Gedoseerd bewegen en sporten is goed als je artrose hebt. Het houdt je gewrichten soepel, maar het houdt ook je spieren sterk en soepel. Voorts houdt het je algehele conditie op peil en bewegen is een prima middel om een goed gewicht te bereiken. Houd wel je grenzen in de gaten en zoek naar een evenwicht tussen regelmatig bewegen en overbelasting voorkomen. Zorg voor ene goede opbouw van de oefeningen die je doet en forceer niet. Bedenk tevens dat warmte bewegen gemakkelijker maakt. Een goede warming-up is daarom verstandig.
Tai Chi /
Bron: Samadhi123, PixabayTai chi net zo effectief als fysiotherapie bij knieartrose
De bewegingskunst Tai Chi zou overwogen moeten worden als een effectieve therapeutische optie bij knieartrose, aldus Chenchen Wang en haar collega’s van Tufts Medical Center (Boston, VS) naar aanleiding van hun enkelblinde trial in Annals of Internal Medicine (2016; online 17 mei).[4] De Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (afgekort als WOMAC) is een betrouwbare vragenlijst, met subschalen voor pijn (score 0-20), stijfheid (score 0-8) en fysiek functioneren (score 0-68) bij mensen met heup- en/of knieartrose. In het onderzoek was de primaire uitkomstmaat verandering van de WOMAC-score. Bij aanvang was de WOMAC-score in beide groepen vergelijkbaar (rond de 250 punten op een schaal van 0-500). De tai chi-groep was niet slechter af dan patiënten die fysiotherapie kregen. De WOMAC-score was na 12 weken bij zowel de fysiotherapie- als de tai chi-groep in belangrijke mate verlaagd met respectievelijk 143 en 167 punten. Beide groepen lieten ook op uitkomstmaten zoals medicatiegebruik,
depressie en kwaliteit van leven een vergelijkbare verbetering zien, welke ook na 52 weken nog zichtbaar was.
Paracetamol bij artrose? /
Bron: Martin SulmanPijnbestrijding bij artrose
Medicatie
Om de pijn te bestrijden kunnen pijnstillers zoals
paracetamol en eventueel een ontstekingsremmende pijnstiller (NSAID) zoals
naproxen of
diclofenac, worden gebruikt. Bij ontstekingen in de gewrichten, kan prednison worden gegeven of er kunnen op prednison lijkende middelen in gewrichten worden gespoten. In sommige gevallen wordt een langzaam werkend anti-ontstekingsmiddel gegeven: hydroxychloroquine.
Paracetamol helpt niet bij artrose
Vaak is paracetamol een eerstekeus-pijnstiller bij patiënten met artrose van heup of knie. Er is echter twijfel ontstaan over de effectiviteit van paracetamol bij de behandeling van patiënten met artrose en over de veiligheid van doseringen van 4000 mg per dag. Daarom is men de plaats van paracetamol bij de behandeling van patiënten met pijn door heup- of knieartrose aan het heroverwegen. Waar alternatieven, zoals NSAID’s, belangrijke bijwerkingen kunnen hebben, ligt de nadruk meer op niet-medicamenteuze behandelingen.[5]
Plantaardig dieet /
Bron: Bitt24/Shutterstock.comPlantaardig dieet
Een 'whole foods plant based' (WFPB) dieet (oftewel een
plantaardig dieet) gaat volgens onderzoek gepaard met aanzienlijke pijnvermindering bij patiënten met artrose in vergelijking met een gewoon omnivoor (alleseter) dieet, en dat reeds vanaf twee weken na het begin van de dieetaanpassing.[6]
Operatieve mogelijkheden bij artrose
Wanneer de artrose niet (voldoende) reageert op de genoemde behandelingen, zijn er operatieve mogelijkheden. Welke chirurgische behandeling is geïndiceerd, is onder meer afhankelijk van de plaats van de artrose, hoe ernstig het gewricht is aangedaan en de mate waarin je last hebt van de aandoening. Voorbeelden van dergelijke ingrepen zijn:
- Schoonmaken van het gewricht met een kijkoperatie (artroscopie);
- Vastzetten van een gewricht (artrodese);
- Vervangen van het gewricht (gewrichtsprothese);
- Gewrichtsdistractie van de knie: een relatief nieuwe methode om artrose van de knie te behandelen, waarbij de botuiteinden in het gewricht van de knie zes weken lang uit elkaar gehouden door middel van telescopische buizen waardoor het kraakbeen zich kan herstellen en weer aan kan groeien.
Prognose
Langzaam proces
De vooruitzichten zijn afhankelijk van welke gewrichten betrokken zijn en van de ernst van de aandoening. Meestal gaat het bij artrose om een langzaam proces dat zich gedurende vele jaren ontwikkelt. Soms blijft de aandoening langere tijd stabiel om dan plotseling snel achteruit te gaan, maar dit komt niet vaak voor. Bij anderen ontwikkelt deze aandoening zich in één of twee jaar en veroorzaakt dan veel schade aan de gewrichten, wat leidt tot misvormde gewrichten en andere invaliderende klachten. Dit kan tot gedeeltelijke of volledige arbeidsongeschiktheid leiden.
Zelfzorgmaatregelen beïnvloeden de prognose
Hoewel er geen remedie voor artrose is, zijn er veel manieren om het te voorkomen en kun je de symptomen te verlichten en managen. Het behoud van een
gezonde levensstijl met oefeningen met lage impact, voldoende rust en voldoende slaap, en een gezond dieet en
gezond gewicht zijn eenvoudige manieren om artrose-symptomen te verminderen en te managen, zodat je een gezond en kwalitatief hoogstaand leven kunt leven.
Preventie
Een aantal leefstijlfactoren beïnvloeden je risico op het ontwikkelen van artrose. Het maken van bepaalde veranderingen in levensstijl kan je helpen bij het verbeteren van je algehele gezondheid en kan mogelijk artrose (gedeeltelijk) voorkomen.
Beperk de risico's op je werkplek
Werk waarbij je veel repetitieve bewegingen moet maken, kunnen een aanslag voor je gewrichten zijn. Praat hierover met de arbo-deskundige en zoek naar manieren om het risico op artrose te verminderen als je in je baan veel moet knielen, tillen en draaiende bewegingen moet maken.
Wandelen
Regelmatig bewegen komt je algehele gezondheid ten goede. Het is goed voor je gewrichten, het gaat stijfheid tegen, het vermindert pijn en
vermoeidheid, en het geeft een verhoogde spier- en botsterkte.
Voorkom overgewicht bij artrose /
Bron: Istock.com/VladimirFLoydOvergewicht voorkomen
Overgewicht is één van de grootste risicofactoren van artrose, aangezien het extra spanning op je gewrichten legt, wat de verslechtering van het gewrichtskraakbeen kan versnellen. Een gezond gewicht handhaven vermindert het risico op artrose.
Voldoende rust
Beweging kan mensen helpen om gezonde gewrichten en spieren te ontwikkelen, maar overmatig gebruik van gewrichten kan het risico op artrose juist ontwikkelen. Het draait om evenwicht tussen rust en inspanning. Als je gewrichten gezwollen of pijnlijk zijn, geef ze dan rust. Probeer te vermijden dat je een zwollen gewricht gebruikt; geef ze minstens 12 tot 24 uur rust. Een goed herstel van een trauma of blessure, helpt ook om het risico op artrose in de toekomst te verminderen. Bovendien is voldoende slaap goed bij vermoeidheid of pijn. Zorg ervoor dat je elke nacht genoeg slaap krijgt, zodat je lichaam kan herstellen en aansterken.
Houd je bloedsuiker onder controle
Diabetes kan een belangrijke risicofactor zijn voor het ontwikkelen van artrose. Hoge glucosespiegels kunnen de vorming van moleculen die de kraakbeen stijf maken versnellen, en diabetes kan ook ontsteking veroorzaken wat het verlies van kraakbeen kan versnellen. Het onder controle houden van diabetes en het reguleren van je glucosegehalte kan artrose helpen voorkomen.
Blad van de grote Brandnetel (Urtica dioica L.) /
Bron: Rasbak, Wikimedia Commons (CC BY-SA-3.0)Artrose en kruidengeneeskunde
Uit gerandomiseerd onderzoek met controlegroep (Engels: RCT, voor Randomized Controlled Trial) komt veelbelovend bewijs naar voren voor het gebruik van sommige kruidenpreparaten bij het verminderen van pijn en het verbeteren van de functie (mobiliteit, bewegings- en spierfunctie) bij artrose.[7] Hoewel er geen duidelijke bewijzen zijn voor significante klinisch relevante voordelen voor Eazmov (crème voor
gewrichtspijn), Gitadyl (een gepatenteerd combinatiemiddel) of
gemberextract, is er zwak bewijs in de vorm van enkele RCT's voor milde tot matige verlichting van symptomen met Reumalex,
wilgenbast,
brandnetel en het ayurvedische kruidenpreparaat Articulin-F. Er is veelbelovend bewijs voor duivelsklauw en
avocado sojabonen-extract (Avocado Soybean Unsaponifiables, afgekort als ASU) en matig-sterk bewijs voor het kruidenextract phytodolor en capsaïcinecrème (capsaïcine in een crème of pleister maakt de huid gevoelloos en verlicht de pijn) bij de verlichting van klachten als gevolg van artrose.
Zwarte komijnzaadolie, op de huid aangebracht, helpt beter dan matige dosering van orale paracetamol bij het verminderen van pijn door knieartrose.[8]
Noten:
- Volksgezondheidenzorg.info. Prevalentie en aantal nieuwe gevallen van artrose in huisartsenpraktijk. https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/artrose/cijfers-context/huidige-situatie#node-prevalentie-en-aantal-nieuwe-gevallen-van-artrose-huisartsenpraktijk (ingezien op 7-1-2022)
- Volksgezondheidenzorg.info. Risicofactoren en gevolgen van artrose. https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/artrose/cijfers-context/oorzaken-en-gevolgen#node-risicofactoren-en-gevolgen-van-artrose (ingezien op 7-1-2022
- Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). De rol van ontstekingen bij artrose. 20-06-2013, https://www.lumc.nl/over-het-lumc/nieuws/archief/130618045122222/
- Eveline Dokter. Tai chi net zo effectief als fysiotherapie bij knieartrose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:C3019
- Jan Hoekstra en Jacquelien Dros. Paracetamol helpt niet bij rugpijn of artrose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9174
- Chelsea M. Clinton, Shanley O'Brien, Junwen Law, Colleen M. Renier, and Mary R. Wendt. Whole-Foods, Plant-Based Diet Alleviates the Symptoms of Osteoarthritis. Arthritis. 2015; 2015: 708152.
- L. Long K. Soeken E. Ernst. Herbal medicines for the treatment of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) (2001) 40 (7): 779-793. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/40.7.779
- Kooshki A, Forouzan R, Rakhshani MH, Mohammadi M. Effect of Topical Application of Nigella Sativa Oil and Oral Acetaminophen on Pain in Elderly with Knee Osteoarthritis: A Crossover Clinical Trial. Electron Physician. 2016 Nov 25;8(11):3193-3197. doi: 10.19082/3193. PMID: 28344755; PMCID: PMC5358924.
Lees verder