Leverschade door geneesmiddelen: hepatotoxiciteit

De lever is de belangrijkste plaats van het metabolisme van geneesmiddelen. Geneesmiddelen worden omgezet van vetoplosbare naar wateroplosbare stoffen zodat ze kunnen worden uitgescheiden in de urine of de gal. Daarnaast ontgift de lever deze medicijnen en bijproducten. Veel medicijnen verslechteren echter de leverfunctie, hetgeen in medische termen bekend staat als hepatotoxiciteit, toxische hepatitis of een toxische leverziekte. Wanneer abnormale levertesten aanwezig zijn, moet de arts altijd eerst denken aan medicijnen als een oorzaak, en dan vooral wanneer andere oorzaken zijn uitgesloten. Het medicijn stopzetten is meestal voldoende om verdere schade te voorkomen.

• Epidemiologie van leverziekte door medicijnen
• Oorzaken: Schade aan lever door medicatie
• Risicofactoren van leverbeschadiging door geneesmiddel
• Aandoeningen
• Omgevingsfactoren
• Geneesmiddelen die leiden tot leverschade
• Amiodaron
• Anabole steroïden
• Antibiotica
• Anticonceptiepillen
• Antidepressiva
• Anti-epileptica
• Anti-hiv-geneesmiddelen
• Antihypertensiva
• Antipsychotica
• Antischimmelmiddelen
• Antituberculeuze medicijnen
• Fenothiazine
• Halothaan en andere vluchtige vloeibare anesthetica
• Natriumvalproaat
• NSAID’s
• Paracetamol
• Statines
• Symptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling van schade aan lever door medicijnen
• Prognose van hepatotoxiciteit door medicatie
• Preventie

Epidemiologie van leverziekte door medicijnen

De incidentie van geneesmiddelhepatotoxiciteit is anno 2019 14 per 100.000 inwoners met een sterftecijfer van 6%. Het is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen.

Oorzaken: Schade aan lever door medicatie

De lever filtert alles dat in het lichaam terechtkomt. Het verwijdert naast alcohol en chemicaliën ook nog medicatie uit het bloed. Vervolgens verwerkt het de ongewenste stoffen, zodat het lichaam deze kan wegspoelen door de urine of gal. Soms vormen zich gifstoffen die zorgen voor een ontsteking in en schade aan de lever.

Risicofactoren van leverbeschadiging door geneesmiddel

Aandoeningen

De 'voorspelbaarheid' van geneesmiddelen om schade aan te richten wordt beïnvloed door metabole gebeurtenissen voorafgaand aan de inname. Chronische alcoholverslaafden zijn bijvoorbeeld mogelijk vatbaarder voor leverschade door de effecten van alcohol, of door een ziekte. Patiënten met een andere leverziekte lopen ook een verhoogd risico op een toxische lever, zoals patiënten met cirrose, niet-alcoholische leververvetting of hepatitis (leverontsteking). Een nierziekte, hiv, hartfalen en een shock zijn tot slot andere omgevingsfactoren die de kans op toxische hepatitis door medicatiegebruik verhogen.

Omgevingsfactoren

Omgevingsfactoren of genetische effecten spelen eveneens een rol bij het bepalen van de 'gevoeligheid' van bepaalde patiënten voor bepaalde geneesmiddelen:

• alcohol drinken
• een zwangerschap
• het vrouwelijke geslacht
• illegaal drugsgebruik
• leeftijd: 18 jaar of ouder
• obesitas (zwaarlijvigheid)
• vaak medicijnen gebruiken of overmatig medicatie innemen

Geneesmiddelen die leiden tot leverschade

Amiodaron

Dit leidt histologisch tot een steatohepatitis (leververvetting) en leverfalen als het medicijn niet op tijd wordt stopgezet.

Anabole steroïden

Patiënten kampen mogelijk met een leverontsteking door de inname van anabole steroïden.

Antibiotica

Erythromycine, amoxicilline-clavulaanzuur en tetracyclines (doxycycline, minocycline, tetracycline) zijn voorbeelden van antibiotica die mogelijk leiden tot leverbeschadiging. In de meeste gevallen is de schade mild. Risicofactoren zijn onder meer vrouwelijk zijn, ouder zijn, andere ziekten en aandoeningen hebben en reeds leverschade hebben door gebruik van een ander antibioticum.

Anticonceptiepillen

Cholestase (galstuwing door vernauwing van galwegen) wordt mogelijk veroorzaakt door natuurlijke en synthetische oestrogenen en door methyltestosteron. Cholestase is zeldzaam door het gebruik van de anticonceptiepil vanwege de lage dosering die patiënten gebruiken. De anticonceptiepil is echter geassocieerd met een verhoogde incidentie van galstenen (harde afzettingen in galblaas met galkoliek), hepatische adenomen (zelden een hepatocellulair carcinoom = vorm van leverkanker), het Budd-Chiari-syndroom en peliose hepatis (cystische, met bloed gevulde ruimten in de lever).

Antidepressiva

Setraline, Fluoxetine en Bupropion zijn voorbeelden van antidepressiva die mogelijk leverschade veroorzaken.

Anti-epileptica

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie (waaronder fenytoïne, fenobarbital, valproaat, carbamazepine) zijn ook in verband gebracht met het veroorzaken van door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadiging.

Anti-hiv-geneesmiddelen

Geneesmiddelen voor de behandeling van hiv, zoals maraviroc, veroorzaken mogelijk leverfunctiestoornissen.

Antihypertensiva

Een hoge bloeddruk behandelt de arts met medicijnen, beter bekend als antihypertensiva. Ook deze medicijnen zijn soms geassocieerd met hepatotoxiciteit.

Antipsychotica

Risperidon en Chlorpromazine, twee voorbeelden van antipsychotica voor de behandeling van psychische aandoeningen, resulteren mogelijk in schade aan de lever.

Antischimmelmiddelen

Antischimmelmiddelen zoals Terbinafine en Ketaconazol veroorzaken mogelijk leverbeschadiging.

Antituberculeuze medicijnen

Isoniazide, een medicijn voor de behandeling van tuberculose, produceert bij 10-20% van de patiënten verhoogde aminotransferasen. Levernecrose met geelzucht komt bij een kleiner percentage tot stand. Rifampicine produceert hepatitis (leverontsteking), meestal binnen drie weken na aanvang van het medicijn, vooral bij patiënten die hoge doses van het medicament nemen. Pyrazinamide produceert biochemische leverafwijkingen en, in zeldzame gevallen, levercelnecrose.

Fenothiazine

Fenothiazinen (bijvoorbeeld chloorpromazine) veroorzaken mogelijk een cholestatisch beeld als gevolg van een overgevoeligheidsreactie. Het komt voor bij 1% van de patiënten, meestal binnen vier weken na aanvang van het medicijn. Meestal gaat het gepaard met koorts en eosinofilie (verhoogd aantal eosinofielen = type witte bloedcellen). De patiënten herstellen nadat ze het medicijn stopgezet hebben.

Halothaan en andere vluchtige vloeibare anesthetica

Halothaan (verdovingsmiddel) produceert hepatitis bij patiënten met herhaalde blootstellingen. Mogelijk is dit het gevolg van een overgevoeligheidsreactie. Onverklaarbare koorts treedt op ongeveer tien dagen na het tweede of daaropvolgende halothaan-anestheticum en wordt gevolgd door geelzucht, meestal met een hepatitisch beeld. De meeste patiënten herstellen spontaan, maar er is een hoge sterfte in ernstige gevallen. Er zijn geen chronische gevolgen. Zowel sevofluraan als isofluraan veroorzaken ook hepatotoxiciteit bij patiënten die gevoelig zijn voor gehalogeneerde anesthetica (verdovende medicijnen).

Natriumvalproaat

Dit veroorzaakt een mitochondriaal letsel (schade aan de energieproducerende cellen) met microvesiculaire steatosis. De arts moet intraveneuze (via een ader toegediende) carnitine toedienen als tegengif (antidotum).

NSAID’s

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals ibuprofen, naproxen en diclofenac resulteren mogelijk in hepatitis, een ontsteking van de lever.

Paracetamol

Paracetamol is een vrij verkrijgbare pijnstiller (sommige merknamen omvatten Tylenol en Excedrin) die een verlichting biedt van spierpijn. Paracetamol bevindt zich echter in erg veel verschillende producten en daarom bestaat het risico op een accidentele overdosis (paracetamoloverdosis) en daaropvolgende leverbeschadiging. In hoge doses produceert paracetamol levercelnecrose. Meer dan één vrij verkrijgbaar of voorgeschreven medicijn dat paracetamol bevat is afgeraden door het risico op hepatotoxiciteit. Ook het regelmatig drinken van alcohol tijdens het gebruik van paracetamol vergroot het risico op leverschade.

Statines

Om het cholesterolgehalte te verlagen, zet de arts statines in. Deze medicijnen verhogen mogelijk het niveau van leverenzymen en zijn dan in staat om leverschade te veroorzaken (meestal gering). Symptomen komen hierbij meestal wel niet tot uiting.

Symptomen

Hepatotoxiciteit door medicijnen is mild tot ernstig van aard. Heel weinig geneesmiddelen beschadigen de lever genoeg om symptomen te veroorzaken. De symptomen verschijnen mogelijk uren na het gebruik van de medicatie. Andere patiënten ervaren dagen of weken na de regelmatige inname van het medicijn tekenen. Als de toxische leverziekte een tijdje aanhoudt, vormen zich permanente leverlittekens (leverfibrose) of levercirrose. Dit leidt tot leverfalen of zelfs de dood. In sommige ernstige gevallen, zoals bij paracetamol, is zelfs een kortdurend gebruik voldoende om leverfalen te veroorzaken.

Volgende symptomen treden mogelijk op:

• braken
• buikpijn
• desoriëntatie
• diarree
• donkere urine
• een huiduitslag
• een jeukende huid
• een opbouw van vocht in de buikholte (ascites)
• een vergrote lever
• een verlies van eetlust
• een verminderde alertheid
• een witte of grijze ontlasting
• geelzucht
• gewichtsverlies
• hoofdpijn
• koorts
• maagpijn
• misselijkheid
• neiging tot blauwe plekken en bloedingen
• uitdroging
• vermoeidheid
• verwardheid

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek
De arts voert een lichamelijk onderzoek uit en bespreekt met de patiënt de aanwezige symptomen en de medische geschiedenis. De arts moet bijvoorbeeld zeker op de hoogte zijn over het medicatiegebruik en potentiële risicofactoren zoals overmatig alcoholgebruik.

Diagnostisch onderzoek
De diagnose van door medicatie veroorzaakte beschadiging aan de lever gebeurt meestal door uitsluiting van andere oorzaken. De meeste reacties treden op binnen drie maanden na het starten van het medicijn. Het volgen van de leverbiochemie bij patiënten die langdurig worden behandeld, zoals bijvoorbeeld een behandeling tegen tuberculose (bacteriële infectie met longproblemen), is verplicht. De patiënt krijgt bijgevolg tijdens de behandeling regelmatig een bloedonderzoek om de leverwaarden te controleren. Een echografie maakt gebruik van geluidsgolven om een gedetailleerd beeld van te lever te krijgen. Een CT-scan is een ander beeldvormend onderzoek dat de arts mogelijk inzetten voor het opsporen van leverschade. Een leverbiopsie is beperkt nuttig bij het bevestigen van de diagnose. Het stukje weggenomen leverweefsel onthult soms wel hepatische eosinofilie of granulomen. Soms moet de patiënt opnieuw het medicijn in een lagere dosis innemen nadat de leverfunctie normaal is om de diagnose te kunnen bevestigen.

Behandeling van schade aan lever door medicijnen

Als een geneesmiddel vermoedelijk leverbeschadiging veroorzaakt, moet de patiënt hier op advies van de arts onmiddellijk mee stoppen. De arts stapt dan over naar andere medicatie. Indien mogelijk krijgt de patiënt een tegengif voor het medicijn dat de leverproblemen veroorzaakt heeft, bijvoorbeeld het tegengif acetylcysteïne bij een paracetamoloverdosis. Ook krijgt de patiënt het advies om te stoppen met het drinken van alcohol. Milde symptomen behandelt de arts ondersteunend, zoals medicijnen tegen misselijkheid (anti-emetica) en medicijnen om jeuk te verlichten. Een ziekenhuisopname is geïndiceerd bij ernstige symptomen. Een intraveneuze (via een ader) vochttoediening is bijvoorbeeld nodig bij tekenen van uitdroging. Bij zeer ernstige leverbeschadiging veroorzaakt door geneesmiddelen is een levertransplantatie geïndiceerd.

Prognose van hepatotoxiciteit door medicatie

De symptomen verbeteren vaak binnen een paar dagen wanneer de patiënt gestopt is met de blootstelling aan het medicijn.

Preventie

Het is niet voorspelbaar welke medicijnen een toxische leverziekte zullen veroorzaken, maar enkele adviezen verlagen de kans op hepatotoxiciteit door een geneesmiddel. De patiënt gebruikt enkel medicijnen die hij nodig heeft en ook neemt hij ze volgens de richtlijnen die de arts en apotheker mededelen. Het is verder verstandig om geen alcohol te drinken bij het gebruik van medicijnen. Tot slot sluiten mensen best alle medicijnen goed af in het huis, zodat kinderen deze niet opeten.

Lees verder

• Leverfibrose: Littekens in lever door herhaalde verwonding
• Leverbiopsie: Procedure voor verwijderen van weefsel lever
• Levercirrose (cirrose) door hepatitis of alcoholmisbruik
• Leverfalen: Lever stopt plots of geleidelijk met werken
• Levergezondheid: Tips voor goede leverfunctie