GRACILE-syndroom: Dodelijke aandoening met groeiachterstand

Het GRACILE-syndroom is een ernstige genetische aandoening die vóór de geboorte begint. GRACILE staat voor de karakteristieke kenmerken van de aandoening met name een groeiachterstand, aminoacidurie (aminozuren in de urine), cholestase (galstuwing), ijzerstapeling, lactaatacidose en een vroegtijdig overlijden. Door de ernstige complicaties veroorzaakt door het GRACILE-syndroom, overleven baby's met deze aandoening niet langer dan een paar dagen of maanden. Een behandeling is anno september 2024 niet voorhanden voor de dodelijke ziekte. De ziekte werd tot slot voor het eerst gerapporteerd in de medische literatuur door Fellman et al. in 1998.

• Synoniemen GRACILE-syndroom
• Epidemiologie
• Oorzaken
• Risicofactoren
• Symptomen
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen GRACILE-syndroom

Voor het GRACILE-syndroom zijn enkele synoniemen bekend:

• Fellman disease
• Fellman syndrome
• Finnish lactic acidosis with hepatic hemosiderosis
• Finnish lethal neonatal metabolic syndrome
• Finse lactaatacidose met hemosiderose in de lever
• GRACILE syndrome
• groeivertraging, aminozuururie, cholestase, ijzerstapeling, lactaatacidose en vroegtijdig overlijden
• het Fellman-syndroom
• het Fins dodelijk neonataal metabool syndroom

Epidemiologie

Ongeveer 1 op de 50.000 levendgeborenen Finse mensen komt ter wereld met het GRACILE-syndroom. Ook in het Verenigd Koninkrijk en Zweden zijn patiënten met de erfelijke aandoening aanwezig, maar lang niet zo veel als in Finland. Anno september 2024 zijn in totaal enkele tientallen patiënten gerapporteerd in de medische literatuur sinds de beschrijving van de ziekte in de medische literatuur (1998).

Oorzaken

Het GRACILE-syndroom resulteert uit een puntmutatie (wijziging) in het BCS1L-gen op chromosoom 2. Het BCS1L-gen is verantwoordelijk voor de productie van het BCS1L-eiwit in de mitochondriën (energieproducerende cellen). Door schade aan de mitochondriën maakt het lichaam te weinig energie aan, waardoor diverse lichaamsfuncties aangetast worden (vooral de lever en de nieren bij het GRACILE-syndroom). Het GRACILE-syndroom kent een autosomaal recessief overervingspatroon.

Risicofactoren

De risicofactoren voor het GRACILE-syndroom zijn vooral genetisch van aard. Het syndroom wordt veroorzaakt door een erfelijke puntmutatie in het BCS1L-gen, en het kent een autosomaal recessief overervingspatroon. Dit betekent dat beide ouders drager moeten zijn van de mutatie om een kind met het syndroom te krijgen. Er zijn geen specifieke externe risicofactoren die het risico op het ontwikkelen van het syndroom verhogen.

Symptomen

GRACILE is een acroniem dat staat voor groeiachterstand, aminozuuracidurie (aminozuren in de urine), cholestase, ijzerstapeling, lactaatacidose en vroegtijdig overlijden (early death). Vóór de geboorte is de groei van de foetus abnormaal traag. Deze langzame groei leidt tot een kleinere dan gemiddelde pasgeborene die moeite heeft om normaal te groeien. Patiënten met het GRACILE-syndroom hebben mogelijk een breed scala aan symptomen die bij alle patiënten variëren in ernst en hoeveelheid.

80% - 99% van de patiënten met het GRACILE-syndroom heeft ten minste één van volgende tekenen

• aminoacidurie: Baby’s ervaren nierproblemen die leiden tot een teveel aan aminozuren (bepaalde moleculen).
• cholestase (galstuwing door een vernauwing van de galwegen): Patiënten hebben een verminderd vermogen om gal te produceren en af te scheiden.
• de dood in de vroege volwassenheid
• een verhoogd serumferritine
• een verhoogd serumijzer
• een verhoogd serumpyruvaat
• een verhoogde ijzerconcentratie in de lever
• een verminderde transferrine-verzadiging
• gehoorstoornissen
• het renale Fanconi-syndroom (aandoening aan de nierbuisjes)
• intra-uteriene (in de baarmoeder) groeivertraging
• lactaatacidose (opbouw van lactaat = melkzuur in het bloed): Tijdens de eerste levensdag hebben zuigelingen met het GRACILE-syndroom een ophoping van melkzuur in het lichaam.
• levercirrose
• leversteatose
• neonatale hypotonie (verlaagde spierspanning die ontstaat rond de geboorte)

Alarmsymptomen

Alarmsymptomen voor het GRACILE-syndroom kunnen optreden bij pasgeborenen en omvatten:

• extreme groeiachterstand
• ernstige lactaatacidose
• symptomen van cholestase zoals geelzucht
• symptomen van ijzerstapeling zoals verhoogd ferritine en ijzerconcentraties
• neonatale hypotonie
• verhoogde serum- en leverwaarden van aminozuren

Diagnose en onderzoeken

Een bloedonderzoek onthult diverse afwijkingen. Voor de geboorte is een prenataal genetisch onderzoek mogelijk om het GRACILE-syndroom te diagnosticeren. Ook na de geboorte is een genetisch onderzoek mogelijk.

Behandeling

Voor patiënten met deze aandoening is er geen behandeling of genezing mogelijk anno september 2024. De arts kan de symptomen wel verlichten, al verlengt dit de levensduur niet. Zo is de arts bijvoorbeeld in staat om de hoeveelheid ijzer in het lichaam en de hoeveelheid aminozuren in de urine te verlagen. Lactaatacidose verbetert hierdoor ook een beetje.

Prognose

De vooruitzichten voor baby’s met het GRACILE-syndroom zijn uiterst slecht. Een deel van de patiënten overlijdt binnen een paar dagen, maar de meerderheid van de pasgeborenen met het GRACILE-syndroom overlijdt binnen de eerste paar maanden van het leven.

Complicaties

Complicaties van het GRACILE-syndroom kunnen omvatten:

• ernstige leverbeschadiging zoals levercirrose
• nieraandoeningen zoals het renale Fanconi-syndroom
• chronische lactaatacidose
• gehoorstoornissen
• langdurige groei- en ontwikkelingsproblemen

Preventie

Aangezien het GRACILE-syndroom een genetische aandoening is, is preventie gericht op genetische expertise en testen. Voor paren met een familiegeschiedenis van het syndroom kan prenataal genetisch onderzoek worden aangeboden om de aandoening in een vroeg stadium te diagnosticeren. Dragerschapstests kunnen ook nuttig zijn voor stellen die een familie willen plannen.