Holt-Oram-syndroom: Afwijkingen aan skelet en hart

Het Holt-Oram-syndroom wordt gekenmerkt door afwijkingen aan het skelet en het hart. Deze aandoening, veroorzaakt door genetische defecten, is erfelijk, hoewel de genmutaties vaak spontaan ontstaan zonder eerdere familiale geschiedenis. Bij sommige patiënten worden ernstige hartafwijkingen aangetroffen. Chirurgie kan noodzakelijk zijn om zowel de skelet- als de hartafwijkingen te corrigeren. De vooruitzichten voor patiënten met dit syndroom variëren sterk en zijn afhankelijk van de ernst en uitgebreidheid van de symptomen. De artsen Mary Holt en Samuel Oram beschreven deze aandoening voor het eerst in de medische literatuur in 1960.

• Synoniemen van het Holt-Oram-syndroom
• Epidemiologie van de aandoening
• Mechanisme
• Oorzaken en erfelijkheid
• Genmutatie
• Overervingspatroon
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen: Afwijkingen aan hart en skelet (bovenste ledematen)
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling door chirurgie
• Prognose en vooruitzichten
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen van het Holt-Oram-syndroom

Het Holt-Oram-syndroom (HOS) staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• atrio-digitaal-syndroom
• atriodigitale dysplasie
• cardiale ledematen syndroom
• hart-hand-syndroom
• ventriculo-radiale-syndroom

Epidemiologie van de aandoening

Het Holt-Oram-syndroom is een zeldzame genetische aandoening die gekarakteriseerd wordt door aangeboren afwijkingen van de bovenste ledematen en het hart. De prevalentie van het Holt-Oram-syndroom is relatief laag, met schattingen die variëren tussen de 1 op de 100.000 tot 1 op de 250.000 geboorten wereldwijd. De aandoening wordt autosomaal dominant overgeërfd, wat betekent dat een enkele kopie van het gemuteerde gen voldoende is om de aandoening te veroorzaken. De aandoening komt zowel bij mannen als vrouwen voor, hoewel sommige onderzoeken suggereren dat de symptomen bij vrouwen milder kunnen zijn.

Geografische incidentie
Er zijn geen significante geografische verschillen in de prevalentie van het Holt-Oram-syndroom. De aandoening komt wereldwijd voor, met een enigszins hogere incidentie gerapporteerd in gebieden waar de genetische factoren die het syndroom veroorzaken vaker voorkomen. Er is echter geen specifieke geografische locatie die het syndroom meer of minder vaak vertoont dan andere.

Leeftijd en geslacht
Het Holt-Oram-syndroom kan zich manifesteren bij de geboorte of later in het leven, afhankelijk van de ernst van de afwijkingen. De aandoening treft beide geslachten gelijk, maar bij vrouwen kan het vaker voorkomen met mildere symptomen. Bij mannen kunnen de symptomen ernstiger zijn, vooral de hartafwijkingen. De aandoening is zeldzaam, wat betekent dat de diagnose vaak pas in de kindertijd of volwassenheid wordt gesteld als de symptomen duidelijker worden.

Familiaire concentratie
Omdat het Holt-Oram-syndroom autosomaal dominant wordt overgeërfd, is het vaak aanwezig in meerdere generaties binnen een gezin. De aandoening kan echter ook voor het eerst optreden bij een patiënt zonder bekende familiegeschiedenis van het syndroom, door een spontane mutatie in het gen.

Mechanisme

Het mechanisme van het Holt-Oram-syndroom is gebaseerd op een mutatie in het TBX5-gen, dat coderen voor een transcriptiefactor die een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van de ledematen en het hart tijdens de embryonale ontwikkeling. Deze genmutatie verstoort de normale vorming van de bovenste ledematen en de hartstructuren, wat resulteert in de typische afwijkingen die worden waargenomen bij het syndroom.

Genetische basis
De meeste gevallen van het Holt-Oram-syndroom worden veroorzaakt door een mutatie in het TBX5-gen, dat zich bevindt op chromosoom 12. Dit gen speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van de hartstructuren en de ledematen, en wanneer het niet goed functioneert, kunnen zich aangeboren afwijkingen ontwikkelen. De aandoening volgt een autosomaal dominante overerving, wat betekent dat een enkel gemuteerd exemplaar van het gen voldoende is om de ziekte te veroorzaken.

Ontwikkeling van de ledematen
Het mechanisme van de ledemaatafwijkingen bij het Holt-Oram-syndroom wordt toegeschreven aan de verstoring van de vroege ontwikkeling van de ledematen. De ledematen ontwikkelen zich normaal tijdens de embryonale fase, maar door de genmutatie worden de bovenste ledematen vaak onvolledig of abnormaal gevormd, wat resulteert in verkorte of afwezige ledematen, soms gepaard met extra vingers of tenen.

Ontwikkeling van het hart
De hartafwijkingen bij het Holt-Oram-syndroom kunnen variëren van mild tot ernstig en omvatten meestal aangeboren hartafwijkingen zoals atriale septumdefecten (ASD), ventrikelseptumdefecten (VSD) en andere aangeboren hartstructuren die niet goed zijn gevormd. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze hartafwijkingen zijn het gevolg van een verstoring van de vroege hartontwikkeling, die wordt beïnvloed door de genmutatie.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

Mutaties in het TBX5-gen veroorzaken het Holt-Oram-syndroom. Dit gen bevat de instructies voor de productie van een eiwit dat essentieel is voor de ontwikkeling van het hart en de bovenste ledematen tijdens de embryonale ontwikkeling. Het TBX5-gen speelt een cruciale rol in de ontwikkeling van de vier hartkamers (cardiale septatie) en de botten van de armen en handen. Mutaties in dit gen verstoren de normale ontwikkeling van het hart en de bovenste ledematen, wat leidt tot de symptomen van het Holt-Oram-syndroom.

Overervingspatroon

Het Holt-Oram-syndroom volgt een autosomaal dominante overervingswijze. Dit betekent dat slechts één gewijzigde kopie van het gen nodig is om de aandoening te veroorzaken. Ongeveer 85% van de patiënten heeft het syndroom door nieuwe mutaties die niet in de familie aanwezig waren.

Risicofactoren

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van het Holt-Oram-syndroom is een genetische mutatie in het TBX5-gen. Deze aandoening wordt meestal van ouders op kinderen overgeërfd, hoewel het ook kan optreden door een spontane mutatie. Er zijn geen andere omgevingsfactoren die het risico verhogen, maar een familiegeschiedenis van hartafwijkingen of ledemaatafwijkingen kan het risico op het ontwikkelen van het syndroom verhogen.

Genetische overerving
Het Holt-Oram-syndroom wordt overgedragen via een autosomaal dominante overerving, wat betekent dat het syndroom kan optreden wanneer een kind één gemuteerd exemplaar van het gen van een ouder erft. Elk kind van een ouder met het syndroom heeft een 50% kans om de aandoening te erven. Dit betekent dat de aandoening in meerdere generaties binnen een familie kan voorkomen.

Familiaire concentratie
Er is een hogere kans op het ontwikkelen van het Holt-Oram-syndroom als er een familiegeschiedenis van hartafwijkingen of ledemaatdeformaties is. Het gen dat het syndroom veroorzaakt, kan van ouder op kind worden doorgegeven, dus familieleden van patiënten met het syndroom lopen een verhoogd risico.

Risicogroepen

De risicogroepen voor het Holt-Oram-syndroom omvatten patiënten met een familiegeschiedenis van de aandoening, evenals mensen die een spontane mutatie in het TBX5-gen hebben ontwikkeld. De aandoening wordt meestal gediagnosticeerd in de kindertijd of vroege volwassenheid, vooral wanneer hartafwijkingen of ledemaatafwijkingen duidelijk zichtbaar worden.

Familieleden van patiënten
Familieleden van mensen met het Holt-Oram-syndroom, vooral kinderen, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van de aandoening. Dit komt doordat het syndroom vaak wordt overgedragen van ouders op kinderen.

Mensen zonder familiegeschiedenis
In zeldzame gevallen kan het Holt-Oram-syndroom zich voordoen zonder een familiegeschiedenis van de aandoening. Dit gebeurt wanneer een spontane mutatie in het TBX5-gen optreedt, wat betekent dat de aandoening kan optreden bij patiënten zonder een bekende genetische aanleg.

Symptomen: Afwijkingen aan hart en skelet (bovenste ledematen)

Het Holt-Oram-syndroom wordt gekenmerkt door skeletafwijkingen van de handen en armen (bovenste ledematen) en hartproblemen. Deze afwijkingen zijn bij de geboorte al aanwezig en variëren sterk tussen patiënten.

Skelet
Patiënten met het Holt-Oram-syndroom vertonen altijd afwijkingen in de botten van de bovenste ledematen. Ten minste één afwijking is aanwezig in de pols, hoewel bij sommige patiënten deze afwijking het enige symptoom kan zijn. Andere veel voorkomende skeletafwijkingen zijn onder meer een ontbrekende duim, een lange duim die op een vinger lijkt, gedeeltelijke of volledige afwezigheid van botten in de onderarm, een onderontwikkeld bot in de bovenarm, en afwijkingen in het sleutelbeen of de schouderbladen. Deze afwijkingen kunnen één of beide bovenste ledematen treffen. Als beide ledematen zijn aangetast, kunnen de afwijkingen gelijk of verschillend zijn aan elke kant. Als de afwijkingen niet aan beide zijden aanwezig zijn, is de linkerkant vaak ernstiger aangedaan dan de rechterkant.

Hart
Hartafwijkingen komen voor bij ongeveer driekwart van de patiënten met het Holt-Oram-syndroom. Het meest voorkomende probleem is een atriumseptumdefect, wat potentieel levensbedreigend kan zijn. Bij dit defect ontstaat een opening in de spierwand (septum) die de rechter- en linkerzijde van het hart scheidt. Een gat in het septum tussen de bovenste kamers van het hart (atria) wordt een atriumseptumdefect (ASD) genoemd, terwijl een gat in het septum tussen de onderste kamers van het hart (ventrikels) een ventriculair septumdefect (VSD) is. Sommige patiënten ervaren ook een cardiale geleidingsziekte, wat kan leiden tot een abnormaal vertraagd hartritme (bradycardie) of een snelle en ongecoördineerde samentrekking van de hartspier (fibrillatie). Deze geleidingsziekten kunnen samen voorkomen met andere hartafwijkingen (zoals ASD of VSD) of als een op zichzelf staand probleem.

Alarmsymptomen

De alarmsymptomen van het Holt-Oram-syndroom zijn meestal zichtbaar bij de geboorte en kunnen hartafwijkingen of ledemaatafwijkingen omvatten. De aandoening wordt gekarakteriseerd door specifieke tekenen die wijzen op zowel hart- als ledemaatproblemen.

Ledemaatafwijkingen
Bij patiënten met het Holt-Oram-syndroom kunnen de ledematen onderontwikkeld zijn, vaak met afwezige of verkorte handen of onderarmen. De bovenste ledematen zijn het meest getroffen, hoewel de aandoening in sommige gevallen ook de onderste ledematen kan beïnvloeden.

Hartafwijkingen
Hartafwijkingen kunnen zich manifesteren als septumdefecten, zoals atriale septumdefecten (ASD) of ventrikelseptumdefecten (VSD), die het normale hartfunctie kunnen verstoren. Deze hartafwijkingen kunnen variëren in ernst en kunnen zich later in het leven als symptomen voordoen.

Diagnose en onderzoeken

Diagnostisch onderzoek
De diagnose van het Holt-Oram-syndroom kan soms al direct na de geboorte worden gesteld, maar het kan ook later in het leven worden gediagnosticeerd, vooral als de symptomen mild zijn of als de hartproblemen pas op latere leeftijd ontstaan. Voor de diagnose zijn röntgenfoto's, MRI-scans van de hand en de borstkas noodzakelijk. Verder voert de arts een echocardiografie uit om de hartstructuur te evalueren, evenals elektrocardiografie (ECG) om de elektrische activiteit van het hart te meten en Holter-monitoring voor 24-uurs bewaking van het hart met een draagbaar toestel. Genetisch onderzoek bevestigt de diagnose van het Holt-Oram-syndroom.

Differentiële diagnose
De symptomen van het Holt-Oram-syndroom kunnen vergelijkbaar zijn met die van andere aandoeningen, zoals:

• Brachydactylie – lange duim
• Chromosomale anomalieën
• Een atriumseptumdefect
• Fanconi-anemie
• Aase-Smith-syndroom
• Acro-reno-oculair syndroom
• Duane radiale straal-syndroom (Okihiro-syndroom)
• Foetaal valproaatsyndroom
• Townes-Brocks-syndroom
• Schinzel-syndroom (ulnaire-mamma-syndroom)
• Thalidomide-embryopathie
• Trombocytopenie met afwezigheid van radius (TAR-syndroom)
• VATER-complex (vertebrale afwijkingen, anale atresie, tracheo-oesofageale fistel en radiale en nierafwijkingen)

Behandeling door chirurgie

De behandeling van het Holt-Oram-syndroom omvat vaak chirurgische ingrepen voor zowel de skelet- als de hartafwijkingen. Patiënten kunnen ook prothesen en fysiotherapie nodig hebben om de motorische vaardigheden te verbeteren. Er zijn geen specifieke geneesmiddelen beschikbaar voor deze aandoening. Regelmatige controle door een cardioloog en orthopedist, meestal minstens één keer per jaar, is aanbevolen om de voortgang te monitoren en verdere complicaties te voorkomen.

Prognose en vooruitzichten

De prognose van het Holt-Oram-syndroom hangt af van de ernst van de hartafwijkingen en de ledemaatdeformaties. Mensen met mildere vormen van het syndroom kunnen een normaal leven leiden, terwijl ernstigere gevallen een invloed kunnen hebben op de algehele levenskwaliteit.

Milde gevallen
In gevallen waar de hartafwijkingen minimaal zijn en de ledemaatafwijkingen mild, kunnen patiënten een normaal leven leiden, hoewel de aandoening kan leiden tot beperkingen in mobiliteit of fysieke activiteiten.

Ernstige gevallen
In ernstigere gevallen, waarbij de hartafwijkingen significanter zijn en de ledemaatafwijkingen leiden tot verlies van functie, kunnen patiënten een verminderde levenskwaliteit ervaren en vereisen ze medische behandeling en therapieën om hun hartgezondheid en mobiliteit te behouden.

Complicaties

De belangrijkste complicaties van het Holt-Oram-syndroom zijn gerelateerd aan de hartafwijkingen en de ledemaatdeformaties. Ernstige hartafwijkingen kunnen leiden tot hartritmestoornissen, hartfalen of andere cardiovasculaire complicaties. Bovendien kunnen de ledemaatafwijkingen functionele beperkingen veroorzaken.

Hartgerelateerde complicaties
Hartgerelateerde complicaties kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder een verhoogd risico op hartfalen of hartritmestoornissen. Regelmatige hartmonitoring is belangrijk voor patiënten met het Holt-Oram-syndroom om complicaties te voorkomen.

Beperkingen door ledemaatafwijkingen
Beperkingen in de mobiliteit of het functioneren door onderontwikkelde of abnormale ledematen kunnen het dagelijks leven verstoren. Chirurgische interventie of protheses kunnen nodig zijn om de functie te verbeteren.

Preventie

Aangezien het Holt-Oram-syndroom genetisch wordt overgeërfd, is het moeilijk om de aandoening volledig te voorkomen. Echter, genetisch advies kan helpen bij het identificeren van risicofactoren en het begeleiden van patiënten bij het nemen van geïnformeerde beslissingen over gezinsplanning.

Genetisch advies
Genetisch advies is essentieel voor families die het risico lopen op het Holt-Oram-syndroom. Dit kan helpen bij het vaststellen van de kans op het doorgeven van de aandoening aan nakomelingen en kan nuttig zijn voor het plannen van zwangerschappen.

Prenatale diagnose
Prenatale diagnostische tests kunnen worden uitgevoerd om het syndroom in een vroeg stadium van de zwangerschap op te sporen. Dit kan ouders helpen bij het nemen van geïnformeerde beslissingen en het voorbereiden op de zorg die het kind nodig heeft na de geboorte.