Crigler-Najjar syndroom: Te hoog bilirubinegehalte in bloed

Het Crigler-Najjar-syndroom is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogd bilirubinegehalte in het bloed. Het syndroom wordt veroorzaakt door een defect in een specifiek leverenzym dat essentieel is voor de afbraak van bilirubine. Dit leidt tot ernstige geelzucht, wat kan resulteren in verschillende bijkomende symptomen, zoals vermoeidheid, problemen met spierspanning en neurologische afwijkingen. Er zijn twee typen van het Crigler-Najjar-syndroom, elk met zijn eigen symptomen en variërende ernst. De behandeling verschilt per type en de prognose kan sterk variëren, meestal zijn de vooruitzichten echter somber. Het syndroom werd voor het eerst beschreven door Drs. Crigler en Najjar in 1952.

• Synoniemen Crigler-Najjar-syndroom
• Epidemiologie
• Oorzaken en erfelijkheid
• Symptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties van verhoogd bilirubinegehalte in het bloed
• Preventie en beheer

Synoniemen Crigler-Najjar-syndroom

Het Crigler-Najjar-syndroom staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• Arias-syndroom (type II Crigler-Najjar)
• Bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency
• Crigler-Najjar syndrome
• Erfelijke ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
• Familiaire niet-hemolytische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
• Glucuronyltransferase-deficiëntie (type I Crigler-Najjar)
• Hereditary hyperbilirubinemia unconjugated
• Ziekte van Crigler Najjar

Epidemiologie

Het Crigler-Najjar-syndroom komt wereldwijd voor met een incidentie van ongeveer 1 op 750.000 tot 1.000.000 mensen. In Nederland zijn enkele tientallen patiënten met deze aandoening bekend. Omdat de diagnose vaak uitdagend is, kan de werkelijke frequentie mogelijk hoger zijn. De aandoening treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

Het Crigler-Najjar-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het UGT1A1-gen. Dit gen codeert voor het enzym bilirubine uridine difosfaat glucuronosyltransferase (bilirubine-UGT), dat in de levercellen aanwezig is en essentieel is voor de afbraak van bilirubine. Door de mutaties functioneert het bilirubine-UGT-enzym niet goed. Bij patiënten met Crigler-Najjar type 1 (CN1) is het enzym volledig inactief, terwijl bij patiënten met type 2 (CN2) de enzymactiviteit minder dan 20% van de normale waarde bedraagt. Dit leidt tot hoge niveaus van ongeconjugeerde bilirubine in het bloed, wat resulteert in ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en geelzucht.

Overerving

Het Crigler-Najjar-syndroom wordt autosomaal recessief overgeërfd. Dit betekent dat beide kopieën van het UGT1A1-gen gemuteerd moeten zijn voor de ziekte zich te uiten. Het Gilbert-syndroom, een minder ernstige aandoening, ontstaat wanneer slechts één van de twee kopieën van het gen gemuteerd is.

Symptomen

Geelzucht

Bilirubine heeft een oranje-gele kleur, en bij hyperbilirubinemie leidt dit tot een gele verkleuring van de huid en het wit van de ogen, een aandoening die bekend staat als geelzucht (icterus). Patiënten kunnen ook een bleke, kleigekleurde ontlasting hebben. Bij ernstige gevallen van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie kan kernicterus optreden.

Milde symptomen door kernicterus

Kernicterus is een ernstige vorm van hersenschade veroorzaakt door de ophoping van ongeconjugeerde bilirubine in de hersenen en zenuwweefsels. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals onhandigheid, problemen met de fijne motoriek en onderontwikkeling van het tandglazuur. Baby's met kernicterus zijn vaak extreem moe (slaperig) en hebben een zwakke spierspanning (hypotonie). Ze kunnen ook episodes van verhoogde spierspanning (hypertonie, spasticiteit) vertonen, een gebogen rug hebben en symptomen zoals braken, koorts, lusteloosheid en onvoldoende voedingsinname ervaren.

Ernstige symptomen door kernicterus

Ernstige kernicterus kan leiden tot neurologische problemen zoals onvrijwillige bewegingen (choreoathetose), stuipen, verwardheid, gehoorproblemen en verstandelijke beperking.

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek

Hardnekkige geelzucht bij een kind kan wijzen op het Crigler-Najjar-syndroom. De diagnose kan echter moeilijk te stellen zijn, en daarom zijn verschillende diagnostische onderzoeken nodig om de aandoening te bevestigen.

Diagnostisch onderzoek

Een leverbiopsie kan nuttige informatie verschaffen, maar een bloedonderzoek en urineonderzoek zijn ook noodzakelijk. De definitieve diagnose wordt gesteld door genetisch onderzoek, dat de aanwezigheid van mutaties in het UGT1A1-gen bevestigt.

Differentiële diagnose

De symptomen van het Crigler-Najjar-syndroom kunnen ook voorkomen bij andere aandoeningen, waaronder:

• Het Dubin-Johnson-syndroom
• Het Gilbert-syndroom
• Het Rotor-syndroom (verhoogd bilirubinegehalte met geelzucht)
• Resusantagonisme (isoimmunisatie)

Behandeling

De behandeling van het Crigler-Najjar-syndroom richt zich op het verlagen van het ongeconjugeerde bilirubinegehalte in het bloed. De aanpak verschilt afhankelijk van het type van de aandoening.

Type 1

Voor patiënten met Crigler-Najjar type 1 is een snelle en agressieve behandeling noodzakelijk om kernicterus te voorkomen. De standaardbehandeling bestaat uit fototherapie (lichttherapie), waarbij intens fluorescerend blauw licht op de blote huid van de patiënt wordt gericht, terwijl de ogen worden beschermd. Dit helpt bij de afbraak van bilirubine. Fototherapie is doorgaans levenslang vereist, maar kan minder effectief worden naarmate de patiënt ouder wordt of bij een hoger BMI. Vanaf de leeftijd van vier jaar is fototherapie mogelijk minder effectief.

Infecties, koorts en andere ziekten worden onmiddellijk behandeld om het risico op kernicterus te verminderen.

Een andere behandelingsoptie is plasmaferese, waarbij ongewenste stoffen uit het bloed worden verwijderd door het scheiden van bloedcellen van plasma. Het plasma wordt vervangen door donorplasma.

Een levertransplantatie is de enige effectieve langetermijnbehandeling voor patiënten met Crigler-Najjar type 1.

Type 2

Bij Crigler-Najjar type 2, waarbij kernicterus niet optreedt, kan fenobarbital worden gebruikt als behandeling. Dit medicijn helpt bij het verlagen van bilirubine-niveaus. In ernstige gevallen kan ook fototherapie nodig zijn. Andere patiënten hebben mogelijk geen behandeling nodig, maar dienen regelmatig gecontroleerd te worden.

Prognose

Patiënten met Crigler-Najjar type 2 (CN2) hebben doorgaans een betere prognose, omdat zij geen kernicterus ontwikkelen en meestal tot volwassenheid leven. Bij Crigler-Najjar type 1 (CN1), dat veel ernstiger is, kan kernicterus leiden tot ernstige hersenschade en overlijden in de kindertijd. Met een goede behandeling kunnen patiënten echter vaak het derde decennium bereiken, hoewel ze levenslang last blijven houden van geelzucht. Zonder behandeling kan de ziekte fataal zijn in de kindertijd.

Complicaties van verhoogd bilirubinegehalte in het bloed

Mogelijke complicaties van een te hoog bilirubinegehalte zijn:

• Kernicterus: Een ernstige vorm van hersenschade door ongeconjugeerde bilirubine
• Chronische geelzucht: Langdurige verkleuring van de huid en ogen

Preventie en beheer

Preventie

Er zijn geen specifieke preventieve maatregelen voor het Crigler-Najjar-syndroom, omdat het een genetische aandoening is. Vroegtijdige diagnose en behandeling zijn echter cruciaal voor het beperken van de symptomen en het voorkomen van ernstige complicaties.

Beheer

Regelmatige medische controle is essentieel om de effectiviteit van de behandeling te monitoren en om complicaties zoals kernicterus tijdig te ondervangen. Bij patiënten met type 1 is levenslange zorg noodzakelijk, terwijl patiënten met type 2 vaak minder intensieve follow-up nodig hebben.

Lees verder

• Hyperbilirubinemie: Te hoge bilirubinespiegels in bloed