Ziekte van Danon: Afwijkingen aan ogen, spieren en hart

Bij de ziekte van Danon worden patiënten getroffen door afwijkingen aan het hart, de hersenen (verstandelijke beperking), de ogen en de spieren. Mannen worden door deze erfelijke aandoening doorgaans ernstiger aangetast dan vrouwen. De behandeling richt zich voornamelijk op symptomatische en ondersteunende zorg voor de hart- en spierafwijkingen. De prognose is vaak somber, met een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden. De aandoening werd voor het eerst beschreven door arts M.J. Danon en zijn collega’s in 1981.

• Synoniemen van de ziekte van Danon
• Epidemiologie
• Mechanisme
• Oorzaken en erfelijkheid
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen: Afwijkingen aan ogen, spieren, hart en hersenen
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen van de ziekte van Danon

De ziekte van Danon (GSD IIB) staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• glycogeenopslag cardiomyopathie
• glycogeenopslagziekte type 2B
• glycogeenstapelingsziekte, type IIB
• lysosomale glycogeenstapelingsziekte met normale zuur maltase
• lysosomale glycogeenstapelingsziekte zonder zuur maltasedeficiëntie
• pseudoglycogenose II
• type glycogeenstapelingsziekte IIb
• vacuole cardiomyopathie en myopathie, X-gebonden
• ziekte van Antopol

Epidemiologie

De ziekte van Danon is een zeldzame genetische aandoening die voornamelijk mannen treft, hoewel er enkele vrouwelijke gevallen zijn gemeld. De prevalentie van de ziekte is wereldwijd laag, met minder dan 100 bevestigde gevallen tot nu toe. De aandoening komt voor bij alle etnische groepen, hoewel er geen specifieke geografische of etnische voorkeur lijkt te zijn. De ziekte wordt meestal vastgesteld in de kinder- of jongvolwassenenperiode, maar symptomen kunnen ook later in het leven opduiken, afhankelijk van de ernst van de mutatie.

Prevalentie en incidentie

Omdat de ziekte van Danon zo zeldzaam is, zijn er weinig gegevens over de exacte prevalentie en incidentie. De meeste gevallen worden ontdekt door genetische testen na klinische presentatie van hart- of spierproblemen, zoals cardiomyopathie of spierzwakte. Er zijn enkele meldingen van meer dan één geval binnen families, wat wijst op een erfelijke transmissie, maar het blijft zeldzaam.

Geografische spreiding

Er zijn geen aanwijzingen dat de ziekte van Danon vaker voorkomt in een bepaald geografisch gebied. De gevallen die wereldwijd zijn gemeld, lijken verspreid te zijn, zonder een specifieke geografische clustering. Dit is in lijn met de bevindingen dat de ziekte vaak sporadisch voorkomt, hoewel er genetische gegevens beschikbaar zijn die de erfelijkheid van de aandoening aantonen.

Mechanisme

De ziekte van Danon wordt veroorzaakt door mutaties in het LAMP2-gen, dat codeert voor het lysosomale membraaneiwit LAMP2. Deze mutaties leiden tot een defect in het lysosomale autofagieproces, waardoor de afbraak van intracellulaire componenten verstoord raakt. Dit heeft vooral invloed op hart-, skeletspier- en retinale cellen, wat de karakteristieke symptomen van de ziekte verklaart.

Defecte autofagie

Autofagie is een cruciaal proces waarbij cellen beschadigde of overtollige componenten afbreken en recyclen. Bij de ziekte van Danon wordt dit proces verstoord, wat leidt tot ophoping van niet-afgebroken materiaal in de cellen, met name in spiercellen en hartspiercellen. Dit veroorzaakt schade aan de cellen, wat resulteert in de klinische symptomen van de ziekte, zoals cardiomyopathie en spierzwakte.

Cellulaire gevolgen

Het defect in autofagie heeft verwoestende gevolgen voor de betrokken cellen. In de hartspier leidt de ophoping van cellulaire componenten tot fibrose en verminderde contractiliteit, wat uiteindelijk resulteert in hartfalen. In de skeletspieren veroorzaakt de ophoping spierzwakte en spierdegeneratie. In sommige gevallen zijn ook retinale afwijkingen aanwezig, die het gezichtsvermogen kunnen aantasten.

Oorzaken en erfelijkheid

De ziekte van Danon wordt veroorzaakt door mutaties in het LAMP2-gen, dat verantwoordelijk is voor de normale functie van lysosomen. Deze aandoening volgt een X-gebonden dominante overervingspatroon. Dit betekent dat de aandoening zowel mannen als vrouwen kan treffen, maar dat mannen doorgaans ernstiger symptomen vertonen. Mannen hebben slechts één X-chromosoom, en als dit chromosoom de mutatie bevat, zullen al hun dochters de ziekte erven, terwijl hun zonen het niet zullen erven. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en kunnen de mutatie doorgeven aan hun kinderen, ongeacht hun geslacht. De kans dat een kind de aandoening erft, bedraagt 50% als één van de ouders de mutatie draagt.

Risicofactoren

De belangrijkste risicofactor voor de ziekte van Danon is het hebben van een genetische mutatie in het LAMP2-gen. De ziekte wordt autosomaal recessief geërfd bij vrouwen, wat betekent dat beide kopieën van het gen defect moeten zijn voor de ziekte zich te ontwikkelen. Bij mannen, die slechts één X-chromosoom hebben, is de aandoening vaker en ernstiger, omdat ze slechts één defecte kopie van het LAMP2-gen hoeven te erven om symptomen te ontwikkelen.

Genetische predispositie

Aangezien de ziekte van Danon erfelijk is, is het risiconiveau verhoogd voor patiënten die familieleden hebben met de aandoening. Dit komt door de X-gebonden overerving van de ziekte. Patiënten die een moeder of zuster hebben met de ziekte van Danon hebben een hoger risico om de aandoening zelf te ontwikkelen, hoewel het in sommige gevallen ook de vader kan betreffen.

Omgevingsfactoren

Er zijn geen duidelijke omgevingsfactoren die het risico op de ziekte van Danon beïnvloeden, aangezien het een genetische aandoening is. Toch kunnen bepaalde omgevingsfactoren, zoals intensieve fysieke activiteit of blootstelling aan stress, de symptomen verergeren, vooral bij mensen die al een genetische aanleg voor de ziekte hebben.

Risicogroepen

Patiënten met een familiegeschiedenis van de ziekte van Danon, vooral mannen, vormen de belangrijkste risicogroep voor het ontwikkelen van deze aandoening. Aangezien de ziekte zeldzaam is, is het belangrijk om de risicogroepen goed te identificeren voor vroege diagnose en behandeling.

Mannen en jongens

Mannen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Danon vanwege de X-gebonden overerving van het LAMP2-gen. Omdat mannen slechts één X-chromosoom hebben, is de kans groter dat zij de ziekte ontwikkelen zodra ze de defecte genmutatie erven. Bij mannen is de aandoening meestal ernstiger en komt deze op jongere leeftijd tot uiting.

Vrouwen met een familiegeschiedenis

Vrouwen kunnen ook de ziekte van Danon ontwikkelen, maar dit is zeldzamer. Omdat de ziekte autosomaal recessief is voor vrouwen, moeten beide kopieën van het LAMP2-gen defect zijn om symptomen te veroorzaken. Vrouwen die draagster zijn van een defect LAMP2-gen kunnen symptomen ontwikkelen als zij de mutatie van beide ouders erven, maar dit komt minder vaak voor.

Symptomen: Afwijkingen aan ogen, spieren, hart en hersenen

De symptomen van de ziekte van Danon zijn variabel en kunnen verschillen, zelfs binnen families. De symptomen zijn vaak niet bij de geboorte zichtbaar en verschijnen meestal in het tweede of derde decennium van het leven. Bij mannen kunnen de symptomen al in de kindertijd of adolescentie optreden, terwijl bij vrouwen de symptomen vaak pas in de volwassenheid merkbaar zijn.

Ogen

Visuele problemen kunnen het eerste symptoom zijn bij sommige patiënten. Deze problemen omvatten wazig gezichtsvermogen (gematigd verlies van de centrale gezichtsscherpte) en veranderingen in kleurwaarneming. Deze oogproblemen verergeren vaak progressief, wat kan leiden tot maatschappelijk blindheid op latere leeftijd.

Spieren

Spierzwakte is een veelvoorkomend symptoom bij de ziekte van Danon en kan beginnen in de armen, schouders, nek en bovenbenen. Dit betreft vooral de proximale spieren, de spieren die zich dichter bij het centrum van het lichaam bevinden. Veel mannen met de ziekte van Danon en ongeveer de helft van de vrouwen ervaren skeletmyopathie. Symptomen van spierzwakte zijn onder andere rugpijn, moeite met het tillen van armen boven het hoofd, opstaan uit een stoel en trappenlopen. Jongens met deze aandoening kunnen motorische achterstanden vertonen, zoals moeite met zitten, kruipen, lopen en hardlopen.

Hart

Hartafwijkingen kunnen als eerste symptoom optreden bij de ziekte van Danon. Deze omvatten aritmieën, hartkloppingen, pijn op de borst en kortademigheid (dyspnoe). Hypertrofische cardiomyopathie, waarbij de hartspier verdikt is, komt vaak voor. Dit kan leiden tot gedilateerde cardiomyopathie, waarbij het hart vergroot en verzwakt, wat de bloedcirculatie bemoeilijkt. Sommige patiënten met hypertrofische cardiomyopathie ontwikkelen later ook gedilateerde cardiomyopathie. Deze hartafwijkingen kunnen leiden tot ernstige complicaties zoals hartfalen en vroegtijdig overlijden. Veel patiënten hebben ook geleidingsstoornissen van het hart, zoals het Wolff-Parkinson-White-syndroom.

Hersenen

De meeste mannen met de ziekte van Danon vertonen een zekere mate van verstandelijke beperking, hoewel dit symptoom minder vaak voorkomt bij vrouwen en meestal mild is.

Bijkomende symptomen

Naast de hoofd symptomen kunnen patiënten ook last hebben van gastro-intestinale problemen, lever- en longproblemen. Psychiatrische symptomen zoals depressie, psychose, suïcidale gedachten en ADHD kunnen ook voorkomen, hoewel het onduidelijk is of deze symptomen direct gerelateerd zijn aan de ziekte van Danon.

Alarmsymptomen

De alarmsymptomen van de ziekte van Danon kunnen variëren, afhankelijk van de ernst van de aandoening en het getroffen orgaan. Hartproblemen, spierzwakte en visuele problemen zijn de belangrijkste tekenen die wijzen op de aanwezigheid van de ziekte.

Cardiomyopathie

Een van de eerste en meest opvallende symptomen van de ziekte van Danon is cardiomyopathie, wat kan leiden tot hartfalen. Patiënten kunnen symptomen ervaren zoals kortademigheid, vermoeidheid, en zwelling van de benen. Dit kan vaak de eerste aanwijzing zijn voor de ziekte bij mannen, die op jonge leeftijd hartproblemen ontwikkelen.

Spierzwakte

Spierzwakte is een ander veelvoorkomend symptoom, vooral bij jongere patiënten. Dit kan beginnen met vermoeidheid of moeite met lopen en zich later ontwikkelen tot meer ernstige spierafname. In sommige gevallen kan dit leiden tot ernstige beperkingen in het dagelijks functioneren.

Visuele symptomen

In sommige gevallen van de ziekte van Danon kunnen visuele symptomen optreden, zoals retinale afwijkingen. Dit kan leiden tot verminderd gezichtsvermogen of blindheid, hoewel deze symptomen minder vaak voorkomen dan hart- en spierproblemen.

Diagnose en onderzoeken

Diagnostisch onderzoek

De diagnose van de ziekte van Danon wordt vaak gesteld door een cardioloog, neuroloog of oogarts. Er zijn geen specifieke tests beschikbaar, waardoor de diagnose vaak tijdrovend en complex is. Een bloedonderzoek kan verhoogde niveaus van creatine kinase in het bloed aantonen, wat wijst op spierziekte. Oogheelkundig onderzoek kan veranderingen in het netvlies onthullen. Voor het beoordelen van hartafwijkingen worden vaak een elektrocardiografie (ECG), echocardiografie en MRI-scan van het hart uitgevoerd. Een genetisch onderzoek bevestigt de diagnose.

Differentiële diagnose

De ziekte van Pompe vertoont symptomen die lijken op die van de ziekte van Danon, maar heeft een autosomaal recessieve overervingspatroon en geen enzymdeficiënties. X-gebonden myopathie met overmatige autofagie kan ook vergelijkbare symptomen vertonen. Letale, aangeboren glycogeenstapelingsziekte van het hart is een andere aandoening die soms wordt verward met de ziekte van Danon. Deze aandoening kenmerkt zich door hartafwijkingen en een verlaagde bloedsuikerspiegel. Tot slot is infantiele autofagocytische vacuolaire myopathie vergelijkbaar met de ziekte van Danon, maar het oorzakelijke gendefect is nog niet geïdentificeerd. Deze aandoening volgt een X-gebonden recessieve overerving.

Behandeling

Er is momenteel geen genezing voor de ziekte van Danon. Behandeling richt zich op het verlichten van symptomen en het ondersteunen van de patiënt. Oogproblemen zijn niet te verhelpen. Hartproblemen worden behandeld met medicatie, en ernstige aritmieën vereisen vaak de implantatie van een cardioverter-defibrillator. Een harttransplantatie kan levensreddend zijn in ernstige gevallen. Fysiotherapie helpt bij het behoud van spierkracht en flexibiliteit. Psychiatrische symptomen kunnen behandeld worden met antipsychotica en antidepressiva.

Prognose

De prognose voor patiënten met de ziekte van Danon is over het algemeen somber. Spierzwakte kan leiden tot verlies van mobiliteit en rolstoelgebondenheid. Oogproblemen kunnen ernstig zijn en leiden tot juridische blindheid op latere leeftijd. Hartafwijkingen verhogen het risico op vroegtijdig overlijden. Mannen met de ziekte van Danon leven gemiddeld tot ongeveer 19 jaar, terwijl vrouwen gemiddeld 34 jaar oud worden.

Complicaties

De ziekte van Danon kan leiden tot ernstige complicaties zoals:

• Hartfalen: Door de verzwakte hartspierfunctie kan hartfalen ontstaan, wat de levenskwaliteit en levensverwachting aanzienlijk kan verminderen.
• Nierproblemen: Door de belasting van de nieren door het verhoogde creatine kinase-niveau kan nierfunctie verminderen.
• Psychiatrische stoornissen: Ernstige gevallen van depressie en psychose kunnen de behandeling en kwaliteit van leven beïnvloeden.
• Verdere spierafbraak: Verergering van spierzwakte kan leiden tot verdere mobiliteitsproblemen en invalidering.

Preventie

Er zijn geen specifieke preventieve maatregelen voor de ziekte van Danon omdat het een genetische aandoening is. Desondanks kunnen de volgende algemene richtlijnen helpen bij het beheersen van symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit:

• Vroege diagnose en behandeling: Regelmatige medische controles en vroege diagnose kunnen helpen om complicaties te voorkomen en de symptomen beter te beheersen.
• Symptoombeheer: Het volgen van medische adviezen en het gebruik van voorgeschreven medicatie kunnen de symptomen verlichten en de progressie van de ziekte vertragen.
• Levensstijl aanpassingen: Gezonde voeding en een actieve levensstijl kunnen bijdragen aan een betere algehele gezondheid en helpen om complicaties te voorkomen.
• Psychologische ondersteuning: Toegang tot psychologische en psychiatrische zorg kan helpen bij het omgaan met de emotionele en mentale impact van de aandoening.