Beckwith-Wiedemann-syndroom: Abnormale groei

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom (BWS) kenmerkt zich door een abnormale groei vóór en na de geboorte, vergroting van bepaalde organen, buikwanddefecten en een verhoogd risico op tumoren. Het syndroom werd voor het eerst beschreven door de Duitse kinderarts Hans-Rudolf Wiedemann in 1964 en onafhankelijk door de Amerikaanse kinderpatholoog J. Bruce Beckwith in 1969. In Nederland is een belangenvereniging actief die zich richt op BWS.

• Synoniemen van het Beckwith-Wiedemann-syndroom
• Epidemiologie van de aandoening
• Mechanisme
• Oorzaken en erfelijkheid van het Beckwith-Wiedemann-syndroom
• Epigenetische afwijkingen
• Genetische mutaties
• Omgevingsfactoren en spontane mutaties
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen van het Beckwith-Wiedemann-syndroom: Buikwand, gezicht, groei, tong, tumor
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling en ondersteuning
• Prognose van de ziekte
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen van het Beckwith-Wiedemann-syndroom

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom staat ook bekend onder de volgende synoniemen:

• Beckwith-syndroom
• BWS
• EMG-syndroom
• Exomphalos-macroglossie-gigantisme-syndroom
• Hypoglykemie met macroglossie
• Macroglossie-omfalocele-visceromegalie-syndroom
• Omfalocele-visceromegalie-macroglossie-syndroom (omfalocèle: buikwanddefect met uitpuilende organen uit de navel)
• Visceromegalie-navelbreuk-macroglossie-syndroom
• WBS
• Wiedemann-Beckwith-syndroom

Epidemiologie van de aandoening

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom (BWS) is een zeldzame genetische aandoening die wereldwijd voorkomt, maar de prevalentie varieert afhankelijk van de onderzochte populatie en de gebruikte diagnostische criteria. Geschat wordt dat BWS voorkomt bij ongeveer 1 op de 10.000 tot 1 op de 15.000 geboorten. Hoewel het syndroom in zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten kan worden vastgesteld, lijken jongens en meisjes even vaak te worden getroffen.

Demografische verdeling
Er is geen sterke geografische of etnische clustering van BWS waargenomen. Het syndroom wordt wereldwijd gemeld, met vergelijkbare incidentiecijfers in diverse etnische groepen. Familiaire gevallen zijn zeldzaam en komen meestal voor wanneer een genetische mutatie of epigenetische afwijking wordt doorgegeven van een van de ouders.

Diagnoseleeftijd
De diagnose wordt meestal gesteld in de neonatale periode of vroege kinderjaren vanwege de duidelijke klinische kenmerken, zoals macroglossie, macrosomie en navelstrenghernia. In sommige gevallen, vooral bij mildere fenotypes, kan de diagnose later in de kindertijd of zelfs op volwassen leeftijd worden gesteld.

Onderdiagnose en diagnostische uitdagingen
Mildere of atypische presentaties van BWS kunnen leiden tot onderdiagnose, vooral in regio’s met beperkte toegang tot genetisch onderzoek. Het ontbreken van uniforme diagnostische criteria kan ook bijdragen aan variatie in gerapporteerde prevalentie.

Mechanisme

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom wordt veroorzaakt door afwijkingen in de genregulatie binnen het 11p15.5 chromosomale gebied, dat cruciaal is voor de regulatie van groei en ontwikkeling. De meeste gevallen zijn het gevolg van epigenetische veranderingen, zoals abnormale methylatiepatronen, terwijl een kleiner percentage wordt veroorzaakt door genetische mutaties.

Rol van imprintingcentra
Binnen het 11p15.5-gebied bevinden zich twee imprintingcentra, IC1 en IC2, die verschillende genen reguleren. Stoornissen in IC1 kunnen leiden tot overmatige activiteit van groeibevorderende genen, zoals IGF2, terwijl afwijkingen in IC2 kunnen resulteren in onvoldoende activiteit van groeiremmende genen, zoals CDKN1C.

Mosaïcisme
Mosaïcisme is een veelvoorkomend fenomeen bij BWS, waarbij sommige cellen normale genexpressiepatronen hebben, terwijl andere afwijkende patronen vertonen. Dit verklaart de variabiliteit in klinische presentaties tussen patiënten.

Associatie met tumorvorming
Een belangrijk mechanisme bij BWS is het verhoogde risico op tumorvorming, voornamelijk door de ontregeling van genen die betrokken zijn bij celgroei en deling. Kinderen met BWS hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van embryonale tumoren zoals Wilms-tumoren en hepatoblastomen.

Oorzaken en erfelijkheid van het Beckwith-Wiedemann-syndroom

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en epigenetische veranderingen die de regulatie van groei beïnvloeden. De meeste gevallen ontstaan sporadisch, zonder een duidelijke familiale overerving, hoewel een klein percentage een autosomaal dominante overerving vertoont.

Epigenetische afwijkingen

Veranderingen in het methylatiepatroon van de imprintingcentra op chromosoom 11 zijn de meest voorkomende oorzaak van BWS. Deze afwijkingen verstoren de normale balans tussen groeibevorderende en groeiremmende genen.

Genetische mutaties

Mutaties in specifieke genen, zoals CDKN1C, kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van BWS, vooral in erfelijke gevallen. Deze mutaties worden vaak geassocieerd met een hoger risico op terugkerende BWS binnen families.

Omgevingsfactoren en spontane mutaties

Hoewel de precieze trigger voor de meeste sporadische gevallen onbekend is, worden spontane mutaties tijdens de ontwikkeling van het embryo als de primaire oorzaak beschouwd. Er is geen duidelijk bewijs dat omgevingsfactoren zoals voeding of medicatie tijdens de zwangerschap een directe rol spelen.

Risicofactoren

Hoewel de meeste gevallen van BWS sporadisch zijn, zijn er enkele bekende risicofactoren die de kans op het syndroom kunnen verhogen. De meest prominente factoren zijn genetische predispositie en bepaalde medische interventies.

Familiaire voorgeschiedenis
Een positieve familiegeschiedenis van BWS of gerelateerde genetische aandoeningen verhoogt het risico op het syndroom bij nakomelingen. Erfelijke gevallen zijn echter relatief zeldzaam.

Geassisteerde voortplantingstechnieken
Studies hebben aangetoond dat geassisteerde voortplantingstechnieken, zoals in-vitrofertilisatie (IVF), geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op BWS. Dit wordt vermoedelijk veroorzaakt door epigenetische veranderingen tijdens de vroege embryonale ontwikkeling.

Chromosomale afwijkingen
Patiënten met structurele afwijkingen of duplicaties in het 11p15.5-gebied hebben een hoger risico op het ontwikkelen van BWS, vooral als deze afwijkingen invloed hebben op de imprintingcentra.

Risicogroepen

Bepaalde groepen patiënten lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van BWS, waaronder kinderen geboren via geassisteerde voortplantingstechnieken, patiënten met een bekende genetische aanleg en families met een voorgeschiedenis van het syndroom.

Pediatrische patiënten
Het syndroom wordt het vaakst gediagnosticeerd bij pasgeborenen en jonge kinderen. De klinische presentatie kan variëren van milde kenmerken tot ernstige groei-afwijkingen.

Familiaire clusters
In zeldzame gevallen komen erfelijke vormen van BWS voor in families, waarbij meerdere leden kenmerken van het syndroom vertonen. Deze clusters worden vaak veroorzaakt door mutaties in het CDKN1C-gen.

Patiënten met genetische mozaïekvorming
Kinderen bij wie mozaïekvorming wordt vastgesteld, vertonen vaak een variabel fenotype, afhankelijk van de mate waarin cellen zijn beïnvloed. Deze groep vereist specifieke genetische diagnostiek om de oorzaak van de symptomen te bevestigen.

Symptomen van het Beckwith-Wiedemann-syndroom: Buikwand, gezicht, groei, tong, tumor

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom is een multisystemische aandoening die zich kan uiten in een breed scala van symptomen. De ernst en presentatie van deze symptomen variëren per patiënt.

Buikwand
Een veelvoorkomend symptoom van BWS is een navelbreuk (omfalocèle), waarbij de buikwand rond de navel niet volledig sluit en de buikorganen door de navel uitsteken. Dit kan variëren van een kleine uitstulping tot een aanzienlijke afwijking.

Gezicht
Craniofaciale afwijkingen zijn ook mogelijk bij BWS. Deze kunnen bestaan uit unieke spleetvormige groeven in de oorlellen of achter de oren. De ogen kunnen prominent zijn en soms uitpuilen (exoftalmie), en de oogkassen kunnen onderontwikkeld zijn (intraorbitale hypoplasie). Daarnaast kunnen sommige baby's een vlak gezicht vertonen of huidletsels hebben die variëren van bleek tot roodachtig-paarse verkleuringen, meestal op de oogleden en het voorhoofd. Tandafwijkingen en een abnormale uitstulping van de onderkaak (mandibulaire prognathie) kunnen ook optreden door macroglossie (een abnormaal grote tong).

Groei
Baby's met BWS worden vaak vroegtijdig geboren met een hoger dan gemiddeld geboortegewicht (vroeggeboorte en macrosomie). Gedurende de kindertijd kan de groei versneld zijn, maar na de leeftijd van acht jaar vertraagt de groeispurt doorgaans. Sommige patiënten vertonen een asymmetrische groei waarbij lichaamsdelen aan de ene kant van het lichaam anders groeien dan aan de andere kant, wat meestal na verloop van tijd grotendeels verdwijnt.

Tong
Macroglossie, of een abnormaal grote tong (macroglossie), is een veelvoorkomend symptoom bij BWS. Dit kan problemen veroorzaken bij ademhaling, slikken en spreken, en kan ook leiden tot tand- en kaakproblemen.

Tumoren
Patiënten met het Beckwith-Wiedemann-syndroom hebben een verhoogd risico op tumoren, zowel goedaardig als kwaadaardig. Het risico op een Wilmstumor (een vorm van nierkanker bij kinderen) en een hepatoblastoom, een soort leverkanker, is verhoogd. Regelmatige screening en monitoring zijn essentieel om vroege detectie en behandeling van tumoren te waarborgen.

Bijkomende symptomen
Andere symptomen van BWS kunnen zijn: abnormale vergroting van buikorganen (visceromegalie), putjes in de huid nabij de oren, hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel) vanaf de kindertijd, hartafwijkingen, genitale afwijkingen, verstandelijke handicaps en nierafwijkingen. Deze bijkomende symptomen kunnen variëren in ernst en manifestatie.

Alarmsymptomen

Bij BWS zijn er specifieke symptomen die vroegtijdige medische aandacht vereisen vanwege het risico op complicaties. Deze omvatten snelle groei, asymmetrie van het lichaam, macroglossie en tekenen van tumorvorming. De aanwezigheid van een van deze symptomen bij een kind moet altijd aanleiding geven tot verder onderzoek en genetische analyse.

Diagnose en onderzoeken

Diagnostische onderzoeken
De diagnose van het Beckwith-Wiedemann-syndroom wordt gesteld op basis van klinische evaluatie en kan worden ondersteund door verschillende onderzoeken. Een bloedonderzoek en urineonderzoek zijn belangrijk voor het opsporen van hypoglykemie en andere metabole afwijkingen. Beeldvormende onderzoeken zoals een nierechografie en een RX-borstfoto zijn nuttig voor het beoordelen van interne organen en mogelijke tumoren. Genetisch onderzoek kan bevestigen of er genetische veranderingen aanwezig zijn die kenmerkend zijn voor BWS.

Differentiële diagnoses
Bij de differentiële diagnose moet rekening worden gehouden met aandoeningen zoals congenitaal hyperinsulinisme (wat kan leiden tot hypoglykemie), glycogeenopslagziekte, hyperpituitarisme, pediatrische hypoglykemie, pediatrische omfalocèle en gastroschisis. Ook aandoeningen zoals splenomegalie, obesitas, het Simpson-dysmorfiesyndroom, het Perlman-syndroom en het Sotos-syndroom dienen te worden uitgesloten.

Behandeling en ondersteuning

Er is momenteel geen genezing voor het Beckwith-Wiedemann-syndroom. De behandeling richt zich op het verlichten van de symptomen en het bieden van ondersteuning. Een multidisciplinair team, bestaande uit kinderartsen, chirurgen, nefrologen (nierspecialisten), tandheelkundige specialisten, logopedisten en pediatrisch oncologen, werkt samen om de beste zorg te bieden. Bij hypoglykemie is het belangrijk om glucose aan te vullen, frequente voedingen te geven en/of specifieke medicijnen te gebruiken. Chirurgische ingrepen kunnen nodig zijn voor navelbreuk of ernstige craniofaciale afwijkingen. Tongcorrecties en het gebruik van een maagsonde kunnen ook nodig zijn. Oncologen behandelen tumoren vaak met chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgische ingrepen.

Prognose van de ziekte

De prognose voor patiënten met het Beckwith-Wiedemann-syndroom (BWS) varieert sterk en is afhankelijk van de ernst van de symptomen, het voorkomen van complicaties en de tijdigheid van diagnose en behandeling. Over het algemeen is de levensverwachting gunstig, vooral bij patiënten zonder significante medische complicaties of onbehandelde tumoren.

Levensverwachting
De meeste patiënten met BWS hebben een normale levensverwachting, mits de aandoening vroeg wordt gediagnosticeerd en de complicaties effectief worden beheerd. Het risico op levensbedreigende aandoeningen, zoals tumorvorming, neemt aanzienlijk af met regelmatige medische opvolging en screening.

Kwaliteit van leven
De kwaliteit van leven van patiënten hangt af van de ernst van de fysieke kenmerken en de impact op dagelijks functioneren. Behandeling van symptomen zoals macroglossie kan bijvoorbeeld helpen bij spraakontwikkeling en voeding, waardoor de kwaliteit van leven verbetert.

Langetermijncomplicaties
Hoewel sommige kenmerken van BWS, zoals macrosomie, met de tijd verminderen, blijven andere risico’s, zoals asymmetrie of een verhoogd risico op maligniteiten, een zorg op lange termijn. Een goede controle is essentieel om deze risico’s te minimaliseren.

Complicaties

Het Beckwith-Wiedemann-syndroom brengt een verhoogd risico op verschillende complicaties met zich mee, variërend van structurele afwijkingen tot maligniteiten. De ernst van deze complicaties varieert per patiënt.

Tumorvorming
Een van de meest ernstige complicaties is de verhoogde kans op embryonale tumoren, zoals Wilms-tumoren en hepatoblastomen. Ongeveer 10% van de patiënten ontwikkelt een dergelijke tumor tijdens de kinderjaren. Dit risico rechtvaardigt regelmatige screening met beeldvorming en laboratoriumonderzoek.

Luchtwegproblemen
Macroglossie kan leiden tot luchtwegobstructies, vooral bij pasgeborenen. Dit kan ademhalingsproblemen veroorzaken en in ernstige gevallen medische interventie vereisen, zoals chirurgische verkleining van de tong.

Metabole afwijkingen
Sommige patiënten ervaren hypoglykemie in de neonatale periode, wat zonder behandeling kan leiden tot neurologische schade. Adequate monitoring en vroege behandeling zijn cruciaal om deze complicatie te voorkomen.

Orthopedische afwijkingen
Kinderen met BWS kunnen asymmetrie van ledematen (hemihypertrofie) ontwikkelen, wat kan leiden tot functionele en esthetische problemen. Orthopedische chirurgie kan in sommige gevallen nodig zijn om deze afwijkingen te corrigeren.

Preventie

Preventieve maatregelen voor BWS richten zich voornamelijk op het minimaliseren van risico’s bij de geboorte en het waarborgen van vroege detectie van symptomen en complicaties. Hoewel genetische oorzaken niet volledig te voorkomen zijn, kunnen bepaalde stappen het risico verlagen of de impact beperken.

Prenatale screening
Voor ouders met een verhoogd risico op BWS, zoals een familiegeschiedenis of gebruik van geassisteerde voortplantingstechnieken, kan prenatale genetische screening waardevol zijn. Dit kan helpen bij de vroege identificatie van afwijkingen in het 11p15.5-gebied.

Genetisch advies
Paren met een familiaire voorgeschiedenis van BWS of gerelateerde aandoeningen kunnen baat hebben bij genetisch advies. Dit proces biedt inzicht in de kans op overerving en de mogelijke gevolgen voor toekomstige kinderen.

Beheersing van risicofactoren
Het vermijden van bepaalde risicofactoren, zoals bepaalde methoden van geassisteerde voortplanting, kan in sommige gevallen het risico op epigenetische afwijkingen verminderen. Voor patiënten met bekende genetische predisposities kan regelmatige monitoring complicaties helpen voorkomen.

Screening en opvolging
Voor kinderen met een verhoogd risico op BWS of een reeds bevestigde diagnose is vroege screening op tumoren en andere complicaties essentieel. Dit kan bijdragen aan het voorkomen van ernstige gezondheidsproblemen en het waarborgen van een optimale prognose.