Smith-Kingsmore-syndroom: Aandoening met veel symptomen

Het Smith-Kingsmore-syndroom is een zeldzame genetische aandoening. De neurologische aandoening kenmerkt zich door een hoofd dat groter is dan normaal (macrocefalie), een ontwikkelingsachterstand, een intellectuele achterstand en toevallen. Heel veel andere symptomen komen mogelijk tot uiting en de klinische presentatie is dan ook variabel. Dankzij een ondersteunende behandeling is het mogelijk de aanwezige symptomen te verminderen of onder controle te houden. De aandoening werd tot slot voor het eerst beschreven in de medische literatuur door Smith et al in 2013.

• Synoniemen voor het Smith-Kingsmore-syndroom
• Epidemiologie van genetische aandoening
• Oorzaken
• Genetische wijziging
• Overdrachtspatroon
• Risicofactoren
• Symptomen
• Typische tekenen
• Andere tekenen
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen voor het Smith-Kingsmore-syndroom

Andere termen voor deze zeldzame aandoening zijn:

• macrocefalie - intellectuele achterstand - neurologische ontwikkelingsstoornis - klein thorax syndroom
• macrocefalie, epileptische aanvallen, verstandelijke handicaps, navelbreuk en aangezichtsdysmorfisme
• MINDS-syndroom
• SKS (afkorting)

Epidemiologie van genetische aandoening

Prevalentie en verdeling wereldwijd
Het Smith-Kingsmore-syndroom is een uiterst zeldzame genetische aandoening met slechts enkele tientallen bekende gevallen wereldwijd. Omdat de aandoening pas recentelijk is ontdekt via genetisch onderzoek, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de exacte prevalentie en geografische verspreiding. Het aantal gedocumenteerde gevallen neemt toe naarmate de medische gemeenschap zich bewuster wordt van deze aandoening en de beschikbaarheid van genetische tests groeit. De meeste gerapporteerde gevallen zijn uit ontwikkelde landen, waar genetisch onderzoek vaker wordt toegepast, maar dit betekent niet noodzakelijk dat de aandoening daar vaker voorkomt.

Invloed van medische vooruitgang op herkenning van het syndroom
De toename in genetische screeningsmethoden heeft een grote rol gespeeld bij de identificatie en diagnose van Smith-Kingsmore-syndroom. Dankzij verbeteringen in genetische diagnostiek, zoals exoomsequencing en genpanels, wordt het syndroom vaker herkend bij kinderen en volwassenen met ongebruikelijke neurologische en ontwikkelingsstoornissen. De verwachte prevalentie kan nog verder stijgen naarmate genetische screenings toegankelijker worden, wat onderzoekers helpt om een beter inzicht te krijgen in de epidemiologie van het syndroom.

Oorzaken

Genetische wijziging

Het Smith-Kingsmore-syndroom is het gevolg van mutaties (wijzigingen) in het MTOR-gen op chromosoom 1p36. Het eiwit geproduceerd uit dit gen, mTOR genaamd, is een belangrijk onderdeel van twee groepen eiwitten, bekend als mTOR-complex 1 (mTORC1) en mTOR-complex2 (mTORC2). Deze twee complexen geven signalen door in cellen die de eiwitproductie reguleren en verschillende cellulaire processen controleren, waaronder de groei, de celdeling en de celoverleving. Deze mTOR-signalering is vooral belangrijk voor de groei en ontwikkeling van de hersenen en speelt een rol in de synaptische plasticiteit. De synaptische plasticiteit is het vermogen van de verbindingen tussen zenuwcellen (synapsen) om in de loop van de tijd te veranderen en zich aan te passen in reactie op ervaringen Synaptische plasticiteit is van cruciaal belang voor het leren en het geheugen.

Door MTOR-genmutaties die het Smith-Kingsmore-syndroom, verhoogt de activiteit van het mTOR-eiwit en dus ook de mTOR-signalering. Hierdoor is de eiwitproductie die normaal door deze complexen wordt gereguleerd, ongecontroleerd, waardoor de celgroei en -deling en andere cellulaire processen aangetast is. Te veel mTOR-signalering in hersencellen verstoort de hersengroei en -ontwikkeling en de synaptische plasticiteit, hetgeen leidt tot macrocefalie, een intellectuele achterstand, toevallen en andere neurologische problemen bij patiënten met het Smith-Kingsmore-syndroom. Een overmatige mTOR-signalering in andere lichaamsdelen ligt waarschijnlijk aan de basis van de ongewone gelaatstrekken en andere minder vaak voorkomende symptomen van de aandoening. Het is anno oktober 2020 onduidelijk waarom vooral de hersenen aangetast zijn bij patiënten met het Smith-Kingsmore-syndroom.

Overdrachtspatroon

Het Smith-Kingsmore syndroom volgt een autosomaal dominante overervingspatroon, wat betekent dat één kopie van het gewijzigde gen in elke cel voldoende is om de zeldzame neurologische aandoening te veroorzaken. Meestal is de ziekte het gevolg van nieuwe (de novo) mutaties in het gen die optreden tijdens de vorming van voortplantingscellen (eicellen of sperma) in de ouder van een getroffen patiënt of in de vroege embryonale ontwikkeling. Zelden erven mensen met het Smith-Kingsmore-syndroom het veranderde gen van een niet-aangetaste ouder die alleen een MTOR -genmutatie in zijn sperma- of eicellen heeft. Dit fenomeen staat in medische termen bekend als kiemcel mosaïcisme.

Risicofactoren

De belangrijkste risicofactor voor Smith-Kingsmore-syndroom is het hebben van een familiaire achtergrond van genetische aandoeningen, aangezien het een genetische aandoening is die via autosomaal dominante overerving kan worden doorgegeven.

Symptomen

De tekenen van het Smith-Kingsmore-syndroom komen vaak in de kindertijd tot stand. Soms zijn ze al zichtbaar bij de geboorte of in de eerste zes maanden van het leven. Sommige kenmerken komen vaker voor dan anderen. De specifieke genetische veranderingen variëren, dus de symptomen zijn ook variabel. Niet elke patiënt krijgt te maken met elk symptoom.

Typische tekenen

Patiënten hebben vaak een ontwikkelingsachterstand. Rechtop zitten, lopen, praten enzovoort zijn vertraagd. Ook een milde tot ernstige intellectuele achterstand, macrocefalie / toevallen (ook nachtelijke focale epilepsie) komen tot stand.

Andere tekenen

Andere gerapporteerde symptomen zijn:

• eczeem (chronische huidziekte met droge huid en jeukende huid)
• een afkeer voor aanraking
• een cyste in de hersenen
• een lage spierspanning
• een slecht immuunsysteem / terugkerende infecties van de borst, bronchiolitis (luchtweginfectie met ademhalingsproblemen)
• een slechte motoriek
• een vertraagde botleeftijd of een enigszins geavanceerde botleeftijd
• een waterhoofd (te veel hersen- en ruggenmergvocht in de schedel)
• geboorteproblemen (stuitligging, een vroeggeboorte, …)
• gedrag: ADHD, autismespectrumstoornis (autisme), tandenknarsen, een blije houding (veel lachen), zelfstimulerend gedrag zoals repetitieve beweging (stuiteren, draaien, klappen, bonken, tikken met de hand, herhaalde geluiden, …)
• gezicht: een hoog voorhoofd, een open monduiterlijk, een platte neusbrug, wijd uit elkaar geplaatste ogen (hypertelorisme) en een korte neus met een depressieve neusbrug, een driehoekig gezicht, een puntige kin
• groei: macrosomie (baby die veel te groot is dan gemiddeld), megalencefalie (een snelle hoofdgroei gedurende de eerste zes maanden van het leven), een versnelde groei gedurende de eerste 18 maanden tot 2 jaar
• kleine handen en voeten
• krullend / golvend haar
• oogproblemen: een corticale visuele beperking, bijziendheid, netvliesproblemen
• slaapproblemen: slapeloosheid, 's nachts wakker worden, slaapapneu
• spijsverteringsproblemen: buikpijn, obstipatie, dunne ontlasting, door voedsel veroorzaakt eiwit-geïnduceerd enterocolitis-syndroom (FPIES)
• spraakproblemen
• structurele hersenafwijkingen
• vaardigheidsverlies
• verminderd zweten
• voeding: voedingsproblemen, voedselintoleranties

Alarmsymptomen

Neurologische en ontwikkelingssymptomen
Smith-Kingsmore-syndroom presenteert zich vaak met neurologische symptomen die kunnen variëren van mild tot ernstig, afhankelijk van de individuele patiënt. Alarmsymptomen zoals epileptische aanvallen, verlies van motorische controle en ernstige ontwikkelingsachterstand komen vaak voor en kunnen zelfs vroeg in de kindertijd merkbaar zijn. Deze symptomen zijn een belangrijke reden voor medische consultatie en genetisch onderzoek bij jonge kinderen. Het syndroom kan zich ook uiten in lage spierspanning (hypotonie) en vertraagde psychomotorische ontwikkeling, wat de dagelijkse activiteiten van de patiënt sterk beïnvloedt.

Cognitieve en gedragsmatige symptomen
Cognitieve achterstand en gedragsproblemen zijn eveneens alarmsymptomen van Smith-Kingsmore-syndroom en manifesteren zich vaak op jonge leeftijd. Kinderen met het syndroom kunnen vertraagde spraak- en taalontwikkeling vertonen, moeite hebben met leren en uitdagingen ervaren in sociale interactie en communicatie. Daarnaast kunnen gedragsproblemen, zoals impulsiviteit en moeite met aandacht en concentratie, een grote impact hebben op het functioneren in sociale omgevingen en educatieve settings. Deze symptomen vereisen doorgaans begeleiding van specialisten, zoals psychologen en gedragstherapeuten, om de ontwikkelingsbehoeften van de patiënt te ondersteunen.

Diagnose en onderzoeken

Klinische observaties en eerste diagnostische stappen
Bij vermoeden van Smith-Kingsmore-syndroom wordt de eerste diagnose doorgaans gesteld op basis van de waarneembare klinische symptomen. Artsen letten specifiek op kenmerken zoals de vorm van de schedel, ontwikkelingsachterstand, en neurologische afwijkingen. Een grondige medische en familiegeschiedenis helpt hierbij om andere genetische aandoeningen of erfelijke factoren in overweging te nemen. Deze initiële evaluatie biedt de basis voor verdere tests en helpt artsen om een nauwkeuriger beeld te krijgen van de symptomen die geassocieerd worden met Smith-Kingsmore-syndroom.

Genetische tests en bevestiging van de diagnose
Genetische tests, zoals DNA-sequencing, zijn essentieel om de diagnose Smith-Kingsmore-syndroom te bevestigen. Een specifieke mutatie in het MTOR-gen is de oorzaak van dit syndroom, en genetische analyses kunnen deze mutatie identificeren. Voor patiënten en hun families is het belangrijk om genetische expertise te krijgen, zodat ze inzicht krijgen in de genetische aard van de aandoening en de mogelijke gevolgen voor andere familieleden. Daarnaast kan verder genetisch onderzoek bijdragen aan een beter begrip van de variabiliteit in symptomen bij verschillende patiënten met het syndroom.

Behandeling

Symptoomgerichte behandeling en ondersteuning
Er is momenteel geen genezing voor Smith-Kingsmore-syndroom, maar de behandeling richt zich op het beheersen van de symptomen en het verbeteren van de levenskwaliteit. Epilepsie, een vaak voorkomende complicatie van het syndroom, kan worden behandeld met anti-epileptica, terwijl ontwikkelingsachterstanden ondersteund worden door middel van fysiotherapie, ergotherapie, en logopedie. Deze behandelingen helpen patiënten bij het ontwikkelen van vaardigheden en verbeteren de zelfstandigheid in het dagelijks leven. Daarnaast kunnen psychologen en gedragsspecialisten worden ingeschakeld om gedragsproblemen te beheersen en de sociale vaardigheden te ondersteunen.

Aanpassingen en hulpmiddelen in het dagelijks leven
Veel patiënten met Smith-Kingsmore-syndroom hebben baat bij gespecialiseerde hulpmiddelen en aanpassingen die hun mobiliteit en communicatie vergemakkelijken. Ergotherapie kan bijvoorbeeld helpen bij het ontwikkelen van aangepaste technieken voor dagelijkse activiteiten, terwijl logopedie de spraakontwikkeling stimuleert. Hulpmiddelen, zoals spraakcomputers of orthopedische ondersteuning, kunnen ook bijdragen aan een betere kwaliteit van leven. Door een multidisciplinaire aanpak wordt de zorg voor de patiënt aangepast aan de individuele behoeften en beperkingen, wat essentieel is voor het bieden van de best mogelijke ondersteuning.

Prognose

Langetermijnprognose en ontwikkeling
De prognose voor patiënten met Smith-Kingsmore-syndroom varieert sterk, afhankelijk van de ernst van de symptomen. Vroege interventies, zoals logopedie, fysiotherapie en speciale onderwijsprogramma's, dragen bij aan een betere ontwikkeling en verhogen de levenskwaliteit. De meeste patiënten hebben blijvende ontwikkelings- en cognitieve beperkingen, maar met de juiste ondersteuning kunnen ze op hun eigen niveau functioneren. Prognoses kunnen verbeteren naarmate er meer bekend wordt over de aandoening en er nieuwe behandelmogelijkheden beschikbaar komen.

Psychosociale impact op patiënten en hun families
Het leven met Smith-Kingsmore-syndroom heeft vaak een grote psychosociale impact op zowel de patiënt als hun familie. Ouders en verzorgers krijgen te maken met de zorgbehoeften en gedragsmatige uitdagingen van de patiënt, wat aanzienlijke stress en aanpassingen vereist. Ondersteuning vanuit de gemeenschap, zoals lotgenotengroepen en gespecialiseerde zorgverleners, kan helpen bij het omgaan met deze impact. Het bieden van psychosociale begeleiding voor familieleden is van essentieel belang om hen te helpen bij het omgaan met de uitdagingen die gepaard gaan met deze zeldzame aandoening.

Complicaties

Neurologische complicaties en ontwikkelingsstoornissen
Smith-Kingsmore-syndroom wordt vaak geassocieerd met neurologische complicaties die een aanzienlijke impact kunnen hebben op de levenskwaliteit van de patiënt. Epilepsie is een veelvoorkomend probleem en kan variëren in ernst, waardoor frequente medische monitoring en medicamenteuze behandeling noodzakelijk zijn. De cognitieve ontwikkeling van patiënten is vaak vertraagd, en dit leidt tot leerproblemen en moeilijkheden bij het aanleren van nieuwe vaardigheden. Deze neurologische uitdagingen vereisen een zorgvuldige, multidisciplinaire benadering, waarbij neuroloog, psycholoog, en revalidatieteam samenwerken om de symptomen te beheersen en de ontwikkeling te ondersteunen.

Gedragsproblemen en psychosociale uitdagingen
Patiënten met Smith-Kingsmore-syndroom kunnen gedragsproblemen ervaren, zoals impulsiviteit, aandachtsproblemen, en sociaal-emotionele moeilijkheden. Dit kan leiden tot uitdagingen in de sociale interactie en het schoolleven, wat een negatieve invloed kan hebben op de algehele ontwikkeling. Ouders en verzorgers kunnen baat hebben bij begeleiding en ondersteuning om te leren omgaan met deze gedragsmatige uitdagingen. Psychologen en andere gedragspecialisten kunnen helpen door specifieke technieken aan te leren die de sociale vaardigheden bevorderen en gedragsproblemen helpen verminderen.

Preventie

Genetische screening en vroegdiagnostiek
Omdat Smith-Kingsmore-syndroom een genetische aandoening is, ligt de focus op preventie vooral op genetische screening en expertise. Genetisch advies biedt families met een verhoogd risico inzicht in de overerving van de aandoening en helpt hen weloverwogen beslissingen te nemen bij gezinsplanning. Voor ouders die al een kind met het syndroom hebben, kan prenatale genetische screening voor toekomstige zwangerschappen in overweging worden genomen, zodat zij tijdig op de hoogte kunnen zijn van een mogelijk herhaald risico.

Bewustzijn en vroegtijdige interventies
Hoewel de genetische aard van het Smith-Kingsmore-syndroom preventie in de klassieke zin lastig maakt, is bewustzijn van de symptomen bij medische professionals cruciaal om een vroege diagnose en interventie te waarborgen. Vroege detectie van neurologische en cognitieve problemen kan leiden tot snelle interventie met bijvoorbeeld fysiotherapie, logopedie en gedragstherapie, die de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk kunnen verbeteren. Publicatie van nieuwe inzichten over het syndroom kan helpen om medische zorgverleners beter te informeren, zodat deze zeldzame aandoening vaker en sneller herkend wordt.

Dit uitgebreide overzicht van de prognose, complicaties, en preventiemogelijkheden helpt bij het begrijpen van de uitdagingen die gepaard gaan met Smith-Kingsmore-syndroom, en benadrukt het belang van tijdige ondersteuning en multidisciplinaire zorg voor patiënten en hun families.