MEGDEL-syndroom: Stofwisselingsziekte

Het MEGDEL-syndroom is een uiterst zeldzame erfelijke stofwisselingsaandoening die tot stand komt door veranderingen in een gen. Patiënten met deze ziekte kampen met allerlei verschillende symptomen, zoals progressieve slechthorendheid en een mentale en motorische achteruitgang. Deze aandoening is uitsluitend symptomatisch te behandelen. Veel symptomen van de ziekte zijn tot slot progressief.

• Synoniemen van het MEGDEL-syndroom
• Epidemiologie
• Oorzaken
• Risicofactoren
• Symptomen
• 3-methylglutaconische acidurie (MEG)
• Doofheid
• Encefalopathie
• Andere symptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling
• Prognose
• Complicaties
• Preventie

Synoniemen van het MEGDEL-syndroom

In de medische literatuur worden enkele synoniemen gebruikt voor het MEGDEL-syndroom, met name:

• 3-methylglutaconzuur in de urine met doofheid, encefalopathie en Leigh-achtig syndroom
• 3-methylglutaconzuur in de urine type IV met sensorineurale doofheid, encefalopathie en Leigh-achtig syndroom
• het MEGDHEL-syndroom
• SERAC1-defect

Epidemiologie

De prevalentie van het MEGDEL-syndroom is niet bekend anno september 2024, maar de aandoening is uiterst zeldzaam. In de medische literatuur is sprake van enkele tientallen getroffen patiënten sinds het beschrijven van de ziekte. Het is echter anno september 2024 onbekend wanneer de autosomaal recessieve aandoening in de medische literatuur beschreven is.

Oorzaken

Wanneer mutaties (wijzigingen) in het SERAC1-gen optreden, leidt dit tot de symptomen van het MEGDEL-syndroom. Dit gen is verantwoordelijk voor een eiwit waarvan de functie anno september 2024 onbekend is. Mogelijk is dit eiwit wel nodig voor het veranderen (hermodelleren) van fosfatidylglycerol. Dit is een type van fosfolipiden (bepaald vetten). Een ander fosfolipide, cardiolipine genaamd, is gemaakt van fosfatidylglycerol. Cardiolipine is een onderdeel van het membraan dat cellulaire structuren omringt, mitochondriën genaamd, die de energie uit voedsel omzetten in een vorm die cellen kunnen gebruiken, en is belangrijk voor de goede werking van deze structuren. Door de genetische mutatie werkt het eiwit niet meer goed, en kan fosfatidylglycerol niet meer hermodelleren, wat leidt tot een gewijzigde samenstelling van cardiolipine. Wanneer cardiolipine abnormaal werkt, zijn de mitochondriën (energieproducerende cellen) getroffen. Hierdoor ontstaan de neurologische symptomen en gehoorproblemen die karakteristiek zijn voor het MEGDEL-syndroom. Wetenschappers weten anno september 2024 niet zeker of de SERAC1-genmutaties leiden tot de abnormale afgifte van 3-methylglutaconzuur in de urine.

Risicofactoren

Belangrijke risicofactoren voor het MEGDEL-syndroom zijn genetische factoren, aangezien de aandoening autosomaal recessief erfelijk is. Dit betekent dat beide ouders een mutatie in het SERAC1-gen moeten hebben om het syndroom te kunnen doorgeven aan hun kind. Er zijn geen specifieke omgevingsfactoren bekend die het risico op het ontwikkelen van het MEGDEL-syndroom verhogen.

Symptomen

Het MEGDEL-syndroom is een multisystemische aandoening die diverse problemen veroorzaakt:

• 3-methylglutaconische acidurie (MEG)
• doofheid (D)
• encefalopathie (hersenziekte) (E)
• Leigh-achtige ziekte (L)

De ernst en hoeveelheid van de tekenen zijn echter wel variabel. Bovendien lijden niet alle kinderen aan alle symptomen.

3-methylglutaconische acidurie (MEG)

Bij het MEGDEL-syndroom is het zuur 3-methylglutaconzuur abnormaal hoog in de urine (3-methylglutaconzuururie). Ook 3-methylglutaarzuur, een ander zuur, is verhoogd in de urine.

Doofheid

In de kindertijd ontstaat progressief gehoorverlies, wat resulteert uit veranderingen in het binnenoor (sensorineurale doofheid).

Encefalopathie

Patiënten met het MEGDEL-syndroom komen ter wereld met encefalopathie (ziekte, stoornis of schade aan hersenen). Hierdoor ontstaan voedingsproblemen, groeiproblemen, een slechte gewichtstoename en een zwakke spierspanning (hypotonie). Later in het leven ontwikkelen patiënten progressieve spierproblemen met name onvrijwillige spierspanning (dystonie) en spierstijfheid (spasticiteit). Dit leidt tot een vertraagde mentale en motorische ontwikkeling (psychomotorische vertraging), of anders verliezen patiënten de reeds gekende vaardigheden. Patiënten met het MEGDEL-syndroom hebben een verstandelijke beperking en leren nooit spreken. Epilepsie komt mogelijk ook tot uiting. De hersenveranderingen doen denken aan deze van het Leigh-syndroom.

Andere symptomen

Bij patiënten met deze zeldzame stofwisselingsziekte komen ook andere symptomen tot uiting zoals bijvoorbeeld:

• een aangeboren lage bloedsuikerspiegel (neonatale hypoglykemie)
• een darmobstructie (verstopping in darm met buikpijn en braken)
• een klein hoofd (microcefalie)
• een slecht gezichtsvermogen door een slechter werkende functie van de oogzenuw
• episodes van abnormaal hoge hoeveelheden melkzuur in het bloed (lactaatacidose)
• gastro-oesofageale reflux
• leverproblemen (mogelijk ernstig maar een verbetering is vaak wel mogelijk)
• neonatale icterus (geelzucht bij de geboorte)
• scoliose (zijdelingse kromming van de wervelkolom)
• vatbaar voor infecties zoals oorinfecties en luchtweginfecties

Diagnose en onderzoeken

Een bloedonderzoek en urineonderzoek onthullen typische verhoogde waarden van de stoffen 3-methylglutaconzuur en 3-methylglutaarzuur. Een MRI-scan van de hersenen geeft ook typische afwijkingen weer. Om de werking van de mitochondriën (energieproducerende cellen) te testen, voert de arts mogelijk een spierbiopsie uit. Een huidbiopsie onderzoekt bindweefselcellen wat ook afwijkingen onthult. Baby’s met leverproblemen krijgen soms een leverbiopsie. Een echografie van de buik is voorts ook inzetbaar bij leverproblemen. Een elektro-encefalografie (EEG: hersenfilmpje) is voorts nodig wanneer patiënten kampen met epilepsie. Een gehooronderzoek is nodig bij gehoorverlies, terwijl een oogonderzoek vereist is bij oogproblemen. Bij skeletafwijkingen zet de arts een röntgenfoto in van de botten. Tot slot bevestigt een genetisch onderzoek de aanwezigheid van de stofwisselingsaandoening.

Behandeling

De behandeling gebeurt symptomatisch aangezien dit syndroom niet te genezen is. Er bestaan geen geregistreerde medicijnen tegen de aandoening. Er zijn echter een aantal belangrijke behandelingen beschikbaar voor patiënten:

• vitamine B12-injecties
• vitamine B6
• syrup van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase remmer (mevastatine)
• vitamine D-supplementen
• behandeling van epilepsie met anticonvulsiva
• fysiotherapie
• een dieet met aangewezen voeding
• behandeling van gastro-oesofageale reflux

Prognose

Anno september 2024 is er geen specifieke prognose te geven voor het MEGDEL-syndroom. De meeste patiënten hebben een slechte prognose en overlijden jong. Door de progressieve aard van de symptomen, zoals voortschrijdende gehoor- en motorische problemen, heeft de meerderheid van de patiënten een kortere levensverwachting. Er zijn echter enkele patiënten die een langere overlevingstijd hebben met een relatief goede levenskwaliteit door intensieve symptomatische behandeling en zorg.

Complicaties

Mogelijke complicaties van het MEGDEL-syndroom zijn:

• progressieve hersenschade
• ernstige gehoorproblemen
• spier- en motorische problemen die tot invaliditeit kunnen leiden
• epilepsie
• problemen met de spijsvertering zoals reflux en constipatie
• verhoogde vatbaarheid voor infecties
• leverproblemen

Preventie

Er zijn geen bewezen preventieve maatregelen voor het MEGDEL-syndroom. Het syndroom is autosomaal recessief erfelijk, wat betekent dat beide ouders drager moeten zijn van de genetische mutatie om een kind met het syndroom te krijgen. Genetische expertise en testen voor paren met een familiegeschiedenis van het MEGDEL-syndroom kunnen helpen om het risico op het hebben van een kind met deze aandoening te beoordelen.