Alagille-syndroom: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever

Bij het Alagille-syndroom zijn de lever en het hart van de patiënt aangetast, vaak in combinatie met specifieke afwijkingen aan het gezicht. Deze aandoening wordt gekenmerkt door defecten in de galwegen, wat leidt tot de ophoping van gal in de lever en leverbeschadiging. De hartafwijkingen kunnen variëren van mild tot ernstig, en daarnaast kunnen andere symptomen optreden bij deze multisystemische aandoening. De diagnose van het Alagille-syndroom kan daardoor een uitdaging vormen. Er zijn verschillende behandelingsmogelijkheden beschikbaar om de symptomen te verlichten. In 1973 beschreven Watson en Miller voor het eerst de familiaire hartafwijking en de aangeboren leveraandoening. Alagille et al. gaven in 1975 een gedetailleerde beschrijving van het syndroom.

• Synoniemen Alagille-syndroom
• Epidemiologie van het Alagille-syndroom
• Oorzaken en erfelijkheid
• Symptomen: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever
• Alarmsymptomen van Alagille-syndroom
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling van aandoening
• Prognose: Zeer variabel
• Expertisecentrum
• Preventie

Synoniemen Alagille-syndroom

Synoniemen voor het Alagille-syndroom (AS) omvatten:

• arteriohepatische dysplasie (AHD)
• cholestase (galstuwing door vernauwing of afsluiting van galwegen) met perifere pulmonalisstenose
• gebrek aan interlobulaire galwegen
• het Alagille-Watson syndroom
• het cardiovertebraal syndroom
• het hepatofacioneurocardiovertebrale syndroom
• het Watson-Miller syndroom
• leverductulaire hypoplasie
• syndromaal galweggebrek

Epidemiologie van het Alagille-syndroom

De geschatte prevalentie van het Alagille-syndroom bedraagt ongeveer 1 op 30.000 tot 100.000 pasgeborenen. Dit cijfer kan echter hoger liggen, aangezien niet alle patiënten met het syndroom leverproblemen vertonen. Daarom worden patiënten die alleen een hartafwijking hebben, niet meegenomen in de prevalentiestatistieken. De ziekte kent geen voorkeur voor geslacht.

Oorzaken en erfelijkheid

Genmutatie

In meer dan 90% van de gevallen is het Alagille-syndroom veroorzaakt door mutaties (veranderingen) in het JAG1-gen. Bij ongeveer 7% van de patiënten zijn kleine deleties van genetisch materiaal gevonden, terwijl bij enkele andere patiënten mutaties in het NOTCH2-gen zijn vastgesteld. Deze genmutaties zijn betrokken bij de embryonale ontwikkeling van lichaamsstructuren, zoals de galwegen, het hart, de wervelkolom en de gelaatstrekken. Fouten in deze genen tijdens de ontwikkeling leiden tot de typische kenmerken van het syndroom.

Overervingspatroon

Het Alagille-syndroom wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier. Dit betekent dat één kopie van het gemuteerde of ontbrekende gen in elke cel voldoende is om de aandoening te veroorzaken. Ongeveer 30 tot 50% van de patiënten erft de aandoening van een van de ouders die het gen in hun DNA heeft. Andere gevallen zijn het gevolg van nieuwe mutaties of deleties die ontstaan zijn zonder een familiale geschiedenis van de aandoening.

Symptomen: Afwijkingen aan gezicht, hart en lever

De symptomen van het Alagille-syndroom variëren sterk en kunnen mild tot ernstig zijn. Vaak worden symptomen zoals geelzucht en hartgeruisen zichtbaar vóór de leeftijd van zes maanden. De presentatie van symptomen kan per patiënt verschillen, zelfs binnen een familie.

Gezicht

Patiënten met het Alagille-syndroom vertonen vaak specifieke gelaatstrekken die doorgaans op latere leeftijd zichtbaar worden. Deze omvatten een breed, prominent voorhoofd, diepliggende ogen die ver uit elkaar staan (hypertelorisme), een langgerekte neus met een bolvormige punt (zadelneus) en een kleine, spitse kin.

Hart

Het Alagille-syndroom kan leiden tot verschillende hartafwijkingen, variërend van hartgeruisen tot ernstige structurele afwijkingen. Een veelvoorkomende afwijking is pulmonalisstenose, waarbij de bloedstroom van het hart naar de longen verminderd is. Pulmonalisstenose kan gepaard gaan met een ventrikelseptumdefect, waarbij een gat tussen de twee onderste hartkamers aanwezig is. Soms worden deze afwijkingen geassocieerd met andere hartafwijkingen zoals de tetralogie van Fallot. Sommige patiënten hebben alleen een hartafwijking zonder andere typische kenmerken van het Alagille-syndroom.

Lever

Door defecten in de galwegen ontstaat bij patiënten in de eerste drie maanden van hun leven leverschade. De galwegen, die normaal gal van de lever naar de galblaas en de dunne darm vervoeren, zijn bij het Alagille-syndroom vaak verstopt, smal, misvormd en verminderd in aantal (galweggebrek of cholestase). Dit resulteert in de ophoping van gal in de lever, wat leidt tot littekens en een verminderde mogelijkheid van de lever om afvalstoffen uit het bloed te verwijderen. Symptomen van leverschade zijn geelzucht (icterus), vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie), jeukende huid, en afzettingen van cholesterol in de huid (xanthoom). Leverproblemen kunnen soms leiden tot levercirrose en leverfalen.

Bijkomende symptomen

Het Alagille-syndroom kan ook het centrale zenuwstelsel, inclusief de hersenen en het ruggenmerg, en de nieren aantasten. Een mogelijke oogcomplicatie is embryotoxon, waarbij het hoornvlies vertroebeld is in de voorste of achterste oogkamer. Andere symptomen kunnen een slechte groei en gewichtstoename zijn. Ontlasting kan bleek en dun zijn. Bloedstollingsproblemen en zachte, verzwakte botten (rachitis) kunnen ook optreden.

Alarmsymptomen van Alagille-syndroom

Het Alagille-syndroom is een erfelijke aandoening die verschillende organen aantast, vooral de lever, het hart en de ogen. Vroegtijdige herkenning van de alarmsymptomen is van cruciaal belang voor een goede diagnose en behandeling. Deze symptomen kunnen variëren, afhankelijk van de ernst en de betrokken organen. In de volgende alinea's worden de belangrijkste alarmsymptomen van het Alagille-syndroom beschreven.

Leverafwijkingen

Leverafwijkingen zijn een van de meest prominente symptomen van het Alagille-syndroom. Patiënten kunnen lijden aan cholestase, een aandoening waarbij de galafvoer wordt belemmerd. Dit kan leiden tot een ophoping van galzuren in het lichaam, wat resulteert in symptomen zoals jeuk, geelzucht (een gele verkleuring van de huid en het oogwit) en donkere urine. Deze symptomen ontstaan meestal in de kindertijd en vereisen nauwlettende opvolging om leverbeschadiging te voorkomen. In ernstige gevallen kan levercirrose zich ontwikkelen, wat kan leiden tot levensbedreigende complicaties. Het is van groot belang dat patiënten met deze symptomen regelmatig worden gecontroleerd door een hepatoloog voor een optimale behandeling.

Hartafwijkingen

Hartafwijkingen komen vaak voor bij patiënten met het Alagille-syndroom en zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Veelvoorkomende hartafwijkingen omvatten pulmonale stenose, waarbij de bloedstroom naar de longen wordt belemmerd, en andere klepaandoeningen. Symptomen zoals kortademigheid, vermoeidheid en cyanose (een blauwe verkleuring van de huid en slijmvliezen door onvoldoende zuurstof) kunnen zich manifesteren. Regelmatige cardiologische evaluaties zijn essentieel om de functie van het hart te controleren en tijdig in te grijpen wanneer dat nodig is. Chirurgische ingrepen kunnen soms noodzakelijk zijn om de hartafwijkingen te corrigeren.

Oogproblemen

Oogproblemen zijn een ander belangrijk symptoom dat bij het Alagille-syndroom kan optreden. Patiënten hebben vaak een verhoogd risico op specifieke oogaandoeningen, waaronder een abnormale ontwikkeling van de oogstructuren. Dit kan resulteren in visuele problemen zoals scheelzien of een verminderd gezichtsvermogen. Daarnaast kunnen patiënten ook last hebben van een verhoogde gevoeligheid voor licht. Regelmatige oogcontroles zijn belangrijk om eventuele afwijkingen tijdig te identificeren en te behandelen, zodat visuele schade kan worden voorkomen.

Skeletafwijkingen

Skeletafwijkingen zijn ook een kenmerk van het Alagille-syndroom en kunnen een significante impact hebben op de kwaliteit van leven van patiënten. Veel voorkomende afwijkingen omvatten een asymmetrische groei van de botten, een verkorte lengte en misvormingen van de ruggengraat, zoals scoliose. Deze skeletproblemen kunnen leiden tot pijn en functionele beperkingen. Het is cruciaal dat patiënten met deze symptomen regelmatig worden beoordeeld door een orthopedisch specialist om mogelijke complicaties vroegtijdig op te sporen en een passende behandeling te krijgen.

Verminderde groei en ontwikkeling

Patiënten met het Alagille-syndroom kunnen ook een verminderde groei en ontwikkeling ervaren, wat kan leiden tot een achterstand in zowel lichamelijke als cognitieve ontwikkeling. Dit kan zich uiten in een lage lengte en gewicht voor hun leeftijd, wat aandacht vereist van zorgverleners. Het is belangrijk dat kinderen met deze aandoening regelmatig worden gecontroleerd op hun groei en ontwikkeling, zodat eventuele interventies kunnen worden ingezet om hun groei te bevorderen en hun ontwikkeling te ondersteunen.

Neurologische symptomen

Sommige patiënten met het Alagille-syndroom kunnen neurologische symptomen ervaren, waaronder toevallen, vertraagde motorische vaardigheden en problemen met de coördinatie. Deze symptomen kunnen de dagelijkse activiteiten beïnvloeden en zijn een bron van bezorgdheid voor ouders en zorgverleners. Neurologische evaluaties zijn essentieel om de oorzaak van deze symptomen te begrijpen en om indien nodig therapeutische opties te verkennen.

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek

Een diagnose van het Alagille-syndroom kan worden overwogen bij patiënten die minstens drie van de volgende vijf klinische bevindingen vertonen, naast een galwegdefect: symptomen van leverziekte of cholestase, hartafwijking, skeletafwijking (met aangetaste groei), oogafwijkingen en/of typische gelaatstrekken.

Diagnostisch onderzoek

Door de diversiteit aan symptomen kan de diagnose uitdagend zijn. De arts zal vaak een uitgebreid bloedonderzoek en urineonderzoek uitvoeren. Andere nuttige diagnostische instrumenten zijn abdominale echografie (echografie van de buik), ERCP-onderzoek en echoscopie. Bij sommige patiënten kan een radiografisch onderzoek (röntgenfoto) van de wervelkolom een ongebruikelijke vlindervorm van de wervels onthullen. Een echocardiografie is nodig om aandoeningen zoals Wolff-Parkinson-White of significante rechtszijdige hartafwijkingen uit te sluiten. Daarnaast kan een leverbiopsie worden uitgevoerd, en in sommige gevallen kan een laparotomie met intra-operatieve cholangiografie nodig zijn om de diagnose te bevestigen. Genetisch onderzoek kan in veel gevallen de diagnose bevestigen.

Differentiële diagnose

Bij de volgende aandoeningen kunnen symptomen aanwezig zijn die lijken op die van het Alagille-syndroom. Deze aandoeningen kunnen soms verwarrend zijn voor de arts:

• aangeboren leverfibrose (littekens in de lever door herhaalde verwondingen)
• extrahepatische biliaire atresie
• galgangatresie
• neonatale geelzucht (geelzucht bij baby's)
• polycystische nierziekte
• progressive familiale intrahepatische cholestase
• sinonasale manifestaties van mucoviscidose
• tyrosinemie (opbouw van aminozuur tyrosine in het bloed met diverse symptomen)

Behandeling van aandoening

De behandeling van het Alagille-syndroom vereist een multidisciplinaire aanpak. Specialisten zoals een nefroloog (nierarts), neuroloog, orthopedisch chirurg, tandarts, gastro-enteroloog, oogarts, cardioloog, leverarts en diëtist werken samen om de symptomen te behandelen en complicaties te voorkomen, hoewel er geen genezing voor het syndroom bestaat. Patiënten ontvangen vaak vitaminesupplementen voor optimale groei en ontwikkeling en hebben mogelijk een aangepast dieet nodig. Antihistaminica kunnen jeuk verlichten. Een preventieve antibioticakuur kan nodig zijn bij patiënten met pulmonalisstenose. Vaccinaties zijn belangrijk ter bescherming tegen virale hepatitis A en pneumokokkeninfectie (veroorzaakt door pneumokokkenbacterie), vooral bij aanwezigheid van ascites (vochtophoping in de buik). Soms kan een levertransplantatie noodzakelijk zijn, en hartchirurgie kan vereist zijn voor ernstige hartafwijkingen.

Prognose: Zeer variabel

De prognose voor patiënten met het Alagille-syndroom is zeer variabel en hangt af van de aard en ernst van de symptomen. De uitkomsten kunnen sterk verschillen, afhankelijk van de betrokken organen en de ernst van de afwijkingen.

Expertisecentrum

Het Alagille polikliniek opende zijn deuren in 2015 en is gevestigd in het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. Dit centrum biedt patiënten de mogelijkheid om uitgebreid onderzocht te worden door verschillende specialisten op één locatie.

Preventie

Hoewel er geen manier is om het Alagille-syndroom volledig te voorkomen, kunnen enkele strategieën helpen om de symptomen te beheersen en de kwaliteit van leven te verbeteren:

• Vroege diagnose en behandeling: Vroege opsporing van symptomen kan helpen om de behandeling te starten voordat ernstige complicaties optreden.
• Multidisciplinaire zorg: Regelmatige controles bij een team van specialisten kunnen helpen bij het beheren van de verschillende symptomen en complicaties van het syndroom.
• Aanpassing van voeding en vitaminen: Een op maat gemaakt dieet en het nemen van vitaminesupplementen kunnen helpen bij het ondersteunen van de groei en het verbeteren van de algehele gezondheid.
• Preventieve zorg: Regelmatige vaccinaties en antibiotische profylaxe kunnen helpen bij het voorkomen van infecties, vooral bij patiënten met een verhoogd risico.
• Monitoring van lever- en hartfunctie: Regelmatige controle van de lever- en hartfunctie kan helpen om problemen vroegtijdig op te sporen en te behandelen.