Goodpasture-syndroom: Symptomen aan nieren en longen

Het Goodpasture-syndroom is een zeldzame aandoening waarbij de nieren en longen zijn aangetast. Een foute reactie van het immuunsysteem veroorzaakt namelijk bloedingen in de luchtzakjes (alveoli) van de longen en een ontsteking in de nierglomeruli. De symptomen verergeren snel waardoor het falen van deze organen optreedt. Om deze ernstige ziekte te behandelen, zet de arts plasmaferese, medicijnen, voedingsaanpassingen en mogelijk andere therapieën in. Onbehandeld leidt de ziekte tot de dood dus een snelle diagnose is belangrijk. De Amerikaanse patholoog Ernest Goodpasture (1886–1960) beschreef voor het eerst deze aandoening in 1919.

• Synoniemen Goodpasture-syndroom
• Epidemiologie van het Goodpasture-syndroom
• Mechanisme
• Oorzaken van het Goodpasture-syndroom
• Risicofactoren
• Risicogroepen
• Symptomen
• Alarmsymptomen
• Diagnose en onderzoeken
• Behandeling via plasmaferese, medicatie en voeding
• Leven met het Goodpasture-syndroom
• Prognose
• Complicaties van het Goodpasture-syndroom
• Preventie
• Praktische tips voor het omgaan met het Goodpasture-syndroom
• Volg nauwlettend medische behandelingen en opvolging
• Ondersteun de nierfunctie door een geschikt voedingspatroon
• Zorg voor voldoende rust en slaap
• Wees voorzichtig met fysieke inspanning en activiteiten
• Bescherm jezelf tegen infecties
• Ondersteun je mentale gezondheid en zoek psychologische hulp indien nodig
• Zorg voor een gezonde longfunctie door rook- en luchtvervuiling te vermijden
• Monitor je gezondheid op tekenen van complicaties
• Stel een ondersteunend netwerk op
• Misvattingen rond Goodpasture-syndroom
• Goodpasture-syndroom is een zeldzame ziekte die alleen de longen aantast
• Iedereen kan het Goodpasture-syndroom krijgen
• Goodpasture-syndroom is altijd dodelijk
• De symptomen van Goodpasture-syndroom zijn altijd duidelijk en snel merkbaar
• Een gezonde levensstijl kan het Goodpasture-syndroom voorkomen
• Beeldvormende onderzoeken kunnen het Goodpasture-syndroom altijd snel identificeren
• Goodpasture-syndroom kan worden genezen met medicijnen

Synoniemen Goodpasture-syndroom

Synoniemen voor het Goodpasture-syndroom zijn:

• anti-GBM-glomerulonefritis (GBM = glomerulaire basale membraan)
• antiglomerular basaal membraan antilichaam ziekte
• glomerulonefritis - longbloeding
• pulmonaal niersyndroom
• snel progressieve glomerulonefritis met pulmonale bloeding

Epidemiologie van het Goodpasture-syndroom

De incidentie van het Goodpasture-syndroom bedraagt naar schatting 0,5-1,8 gevallen per miljoen per jaar in zowel Europese als Aziatische bevolkingsgroepen. De aandoening is goed voor 1-5% van alle soorten glomerulonefritis (nierfilterontsteking: ontsteking van de vaatkluwens in de nierschors, vorm van een nierontsteking) en 10-20% van crescentische glomerulonefritis. Mannen worden acht keer vaker getroffen door het Goodpasture-syndroom dan vrouwen. De ziekte komt het meest voor in de vroege volwassenheid (20-30 jaar), maar er is ook een piek bij mensen tussen 60 en 70 jaar. Maori's van Nieuw-Zeeland zijn het vaakst aangetast. Bovendien komt de ziekte het meest voor bij mensen met een blanke huidskleur.

Mechanisme

Goodpasture-syndroom wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie gericht tegen het glomerulaire basaalmembraan in de nieren en het alveolaire basaalmembraan in de longen.

Autoantilichamen en hun rol
De aandoening wordt gekenmerkt door de productie van anti-GBM-antilichamen (anti-glomerulaire basaalmembraan). Deze antilichamen binden aan type IV collageen, een belangrijk bestanddeel van het basaalmembraan.

Ontsteking en weefselschade
De binding van de antilichamen activeert het complementsysteem, wat leidt tot een ontstekingsreactie. Deze reactie veroorzaakt schade aan de glomeruli in de nieren en de alveolaire structuren in de longen.

Progressie van orgaanschade
Bij nieren leidt de ontsteking tot glomerulonefritis, wat zich kan ontwikkelen tot acuut nierfalen. In de longen veroorzaakt het bloedingen, wat leidt tot hemoptoë en ademhalingsproblemen.

Oorzaken van het Goodpasture-syndroom

Het Goodpasture-syndroom wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie waarbij het immuunsysteem gezonde weefsels in de longen en nieren aanvalt. De onderliggende oorzaken kunnen worden onderverdeeld in genetische, immunologische en omgevingsfactoren.

Auto-immuunmechanisme
De primaire oorzaak van Goodpasture-syndroom is de productie van autoantilichamen gericht tegen het glomerulaire en alveolaire basaalmembraan. Deze antilichamen herkennen en binden specifiek aan type IV collageen, wat leidt tot ontsteking en weefselschade.

Genetische predispositie
Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van het syndroom. Specifieke HLA-typen, zoals HLA-DR15 en HLA-DR4, zijn sterk geassocieerd met een verhoogd risico. Deze genetische markers reguleren de immuunrespons en kunnen een overactieve reactie bevorderen.

Roken en toxische blootstelling
Omgevingsfactoren, zoals roken, verhogen de doorlaatbaarheid van het alveolaire basaalmembraan, wat het vatbaarder maakt voor auto-immuunschade. Blootstelling aan toxines, zoals organische oplosmiddelen en stofdeeltjes, kan vergelijkbare effecten hebben en wordt vaak gezien bij patiënten met het syndroom.

Virale of bacteriële triggers
Sommige infecties, zoals virale luchtweginfecties, worden in verband gebracht met de aanmaak van autoantilichamen. Het is mogelijk dat infectieuze agentia het immuunsysteem activeren en kruisreacties veroorzaken met lichaamseigen weefsels.

Geneesmiddelen en blootstelling aan chemicaliën
In zeldzame gevallen kunnen bepaalde geneesmiddelen of blootstelling aan chemicaliën een immuunreactie uitlokken die leidt tot de productie van anti-GBM-antilichamen. Het exacte mechanisme blijft onduidelijk, maar dit kan een trigger zijn bij genetisch kwetsbare patiënten.

Rol van leeftijd en geslacht
Hoewel niet direct een oorzaak, lijkt de bimodale verdeling in leeftijdsgroepen te wijzen op specifieke levensfase-gerelateerde factoren. Mannen zijn vaker getroffen dan vrouwen, wat suggereert dat hormonale verschillen mogelijk een rol spelen in het ziekteproces.

Risicofactoren

Verschillende factoren kunnen bijdragen aan het ontstaan van Goodpasture-syndroom, hoewel niet iedereen met deze factoren de ziekte ontwikkelt.

Genetische predispositie
Er is een sterk verband met genetische markers zoals HLA-DR15 en HLA-DR4, die de immuunrespons reguleren. Patiënten met deze markers hebben een verhoogde kans op de ziekte.

Roken
Roken verhoogt de doorlaatbaarheid van het alveolaire basaalmembraan, waardoor het gevoeliger wordt voor schade door antilichamen.

Blootstelling aan toxines
Blootstelling aan organische oplosmiddelen of stofdeeltjes kan longweefsel beschadigen en de kans op Goodpasture-syndroom vergroten.

Virale infecties
Sommige infecties worden geassocieerd met verhoogde auto-immuunactiviteit, wat het risico op Goodpasture-syndroom kan verhogen.

Risicogroepen

De ziekte treft specifieke groepen die gevoelig zijn voor de combinatie van genetische, omgevings- en gedragsfactoren.

Rokers
Rokers hebben een significant verhoogd risico vanwege de schade die roken veroorzaakt aan het basaalmembraan in de longen.

Patiënten met een voorgeschiedenis van blootstelling aan toxines
Personen die beroepsmatig worden blootgesteld aan organische oplosmiddelen of zware metalen lopen een hoger risico.

Jongvolwassenen en ouderen
De piekincidentie bij jongvolwassenen en ouderen wijst op specifieke risicofactoren in deze leeftijdsgroepen, zoals hormonale of immunologische veranderingen.

Genetisch kwetsbare patiënten
Patiënten met een familiaire aanleg voor auto-immuunziekten lopen een verhoogd risico.

Symptomen

De symptomen van het Goodpasture-syndroom ontwikkelen zich soms heel langzaam gedurende maanden of zelfs jaren. Bij andere patiënten ontwikkelen de symptomen zich echter zeer snel, gedurende enkele dagen tot weken. Veel voorkomende vroege symptomen zijn verlies van eetlust, een algemeen ziek gevoel, koude rillingen, koorts, spierpijn, vermoeidheid en zwakte. Daarnaast zijn de longen en/of nieren getroffen, waarbij de symptomen variëren in ernst en uitgebreidheid.

Longen
Bij longgerelateerde symptomen moet de patiënt bloed ophoesten, heeft hij pijn op de borst (bij 50% van de patiënten), heeft hij tevens een droge hoest en lijdt hij aan kortademigheid. Bij een massieve longbloeding heeft de patiënt ademhalingsproblemen. Deze tekenen zijn het gevolg van ijzerstapeling (hemosiderose) in de longen.

Nieren
Bij het plassen treedt een branderig en pijnlijk gevoel op. De patiënt heeft tevens bloed in de urine (hematurie). Bovendien heeft de patiënt een bleke huidskleur en een zwelling (oedeem) in een deel van het lichaam (vooral in de benen). Misselijkheid en braken zijn andere symptomen van het Goodpasture-syndroom.

Alarmsymptomen

Het vroegtijdig herkennen van alarmsymptomen kan de diagnose versnellen en de prognose verbeteren.

Hemoptoë (bloed ophoesten)
Dit is vaak een van de eerste symptomen van pulmonaire betrokkenheid en vereist onmiddellijke medische aandacht.

Snelle verslechtering van de nierfunctie
Acute nierinsufficiëntie gepaard met hematurie (bloed in de urine) is een belangrijk teken van de ziekte.

Kortademigheid en vermoeidheid
Deze symptomen kunnen wijzen op pulmonaire bloeding en verminderde zuurstofopname.

Bleekheid en anemie
Pulmonaire bloeding kan leiden tot bloedarmoede, wat zich uit in bleekheid en chronische vermoeidheid.

Diagnose en onderzoeken

Lichamelijk onderzoek
Een lichamelijk onderzoek onthult bij 20% van de patiënten tekenen van hoge bloeddruk (hypertensie), een versnelde ademhaling (tachypneu) en een vochtophoping (bijvoorbeeld in de vorm van gezwollen benen, gezwollen handen en/of gezwollen voeten). De arts hoort verder abnormale harttonen en longgeluiden (krakend geluid bij inademen: reutels) wanneer hij met zijn stethoscoop luistert naar de borst (auscultatie). Ook lijdt de patiënt aan cyanose (blauwverkleuring van de huid en slijmvliezen). Voorts is soms de lever vergroot (hepatomegalie) of de milt vergroot (splenomegalie). Een huiduitslag is ook mogelijk zichtbaar bij het Goodpasture-syndroom. Tot slot heeft de patiënt soms rugpijn onder de ribben.

Diagnostisch onderzoek
Een urineonderzoek geeft vaak abnormale resultaten aan. Dit uit zich in bloed in de urine (hematurie) en eiwit in de urine (proteïnurie) en tevens is vaak sprake van schuimende urine. Bij een bloedonderzoek bemerkt de arts abnormale rode bloedcellen en een tekort aan bloedcellen (anemie). Ook zijn in het bloed antilichamen te vinden die de longen en nieren aanvallen. Daarnaast maakt de arts een thoraxfoto (röntgenfoto van de borstkas), een longbiopsie en een nierbiopsie.

Differentiële diagnose
Aandoeningen die de longen en nieren aantasten, zijn belangrijk bij de differentiële diagnose van het Goodpasture-syndroom:

• acute glomerulonefritis
• ademhalingsfalen (ernstige ziekte met langzame ademhaling)
• andere vormen van systemische vasculitis (bloedvatontsteking)
• longontsteking (pneumonie)
• eosinofiele granulomatose met polyangiitis (Churg-Strauss syndroom)
• granulomatose met polyangiitis (Wegener granulomatose)
• microscopische polyangiitis
• ongedifferentieerde bindweefselziekte
• pneumocystis jiroveci-pneumonie (longontsteking veroorzaakt door een schimmel)
• reumatoïde artritis (ontsteking van gewrichten en organen)
• systemische lupus erythematosus

Behandeling via plasmaferese, medicatie en voeding

Plasmaferese
De arts wil de antilichamen uit het bloed verwijderen en dat bewerkstelligt hij door middel van een plasmaferese. Deze behandeling verwijdert bloed uit het lichaam en vervangt het plasma met vloeistof, eiwit of geschonken plasma. Doordat de schadelijke antilichamen verdwijnen, vermindert de ontsteking in de nieren en de longen.

Medicatie
Corticosteroïde geneesmiddelen (zoals prednison) en andere geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zijn eveneens inzetbaar. Daarnaast is het belangrijk dat de patiënt de bloeddruk op een normaal peil houdt, want dit vertraagt de nierbeschadiging. Hiervoor krijgt de patiënt medicijnen om de hoge bloeddruk te verlagen, zoals angiotensine converting enzyme remmers (ACE-remmers) en angiotensine receptor blokkers (ARB's). Verder krijgt de patiënt mogelijk het advies om de inname van zout en vocht te verminderen om de zwelling te beperken.

Voeding
In sommige gevallen is een voeding die laag is aan eiwitten aanbevolen.

Dialyse en niertransplantatie
Daarnaast krijgt de patiënt nauwgezet controles bij de arts zodat deze in staat is om tijdig tekenen van nierfalen op te sporen. Bij ernstig nierfalen heeft de patiënt nierdialyse nodig. Is de nierfunctie permanent aangetast, dan is een niertransplantatie een behandelingsmogelijkheid. De transplantatie is echter pas mogelijk wanneer het niveau van schadelijke antilichamen gedaald is.

Leven met het Goodpasture-syndroom

Voor patiënten met het Goodpasture-syndroom kan de aandoening een ingrijpende impact hebben op hun dagelijks leven. Het omgaan met chronische medische behandelingen, regelmatig medisch toezicht en het aanpassen van levensstijl en voeding zijn cruciale aspecten van het leven met deze aandoening. Ondersteuning door zorgverleners en deelname aan ondersteuningsgroepen kunnen helpen bij het beheren van de ziekte en het verbeteren van de kwaliteit van leven.

Prognose

Een vroege diagnose is belangrijk. Een agressieve behandeling met plasmaferese, corticosteroïden (krachtige ontstekingsremmers) en immunosuppressiva verbetert drastisch de prognose. De vijfjaarsoverleving bedraagt bij snel behandelde patiënten rond de 80%. De vooruitzichten zijn echter veel slechter als de nieren al zwaar beschadigd zijn. De longschade varieert van mild tot ernstig, maar meestal treedt geen langdurige longschade op. Het meest ernstige gevolg van het Goodpasture-syndroom is nierfalen, waardoor voor ongeveer 30% van de patiënten uiteindelijk dialyse of een niertransplantatie nodig zal zijn.

Complicaties van het Goodpasture-syndroom

Onbehandeld leidt het Goodpasture-syndroom tot:

• een chronische nierziekte
• ernstige pulmonale bloeding (longbloeding)
• longfalen
• nierfalen
• snel ontwikkelende glomerulonefritis

Zonder behandeling komt de patiënt uiteindelijk vrijwel altijd te overlijden als gevolg van het Goodpasture-syndroom.

Preventie

Preventieve strategieën richten zich op het verminderen van bekende risicofactoren en het vroeg herkennen van symptomen.

Rookstop
Het vermijden van roken is cruciaal om schade aan het longweefsel te voorkomen en het risico op ziekte te verlagen.

Bescherming tegen toxines
Het gebruik van beschermende apparatuur bij blootstelling aan schadelijke stoffen is essentieel voor preventie.

Regelmatige medische controle
Patiënten met een familiaire aanleg of blootstelling aan risicofactoren zouden regelmatig gecontroleerd moeten worden om vroege tekenen van de ziekte te detecteren.

Praktische tips voor het omgaan met het Goodpasture-syndroom

Het Goodpasture-syndroom is een zeldzame auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem per ongeluk de nieren en de longen aanvalt, wat leidt tot ernstige complicaties. Het kan snel verergeren en vereist onmiddellijke medische behandeling. Het begrijpen van de ziekte en het toepassen van praktische tips kan patiënten en hun omgeving helpen om de gevolgen van het Goodpasture-syndroom beter te beheren. Het is van groot belang om goed samen te werken met zorgverleners voor een goede opvolging van de aandoening.

Volg nauwlettend medische behandelingen en opvolging

Een belangrijke praktische tip voor het omgaan met het Goodpasture-syndroom is het strikt volgen van de voorgeschreven behandelingen van je arts. Dit omvat vaak het gebruik van immunosuppressiva om de immuunrespons te onderdrukken en het gebruik van medicijnen om ontstekingen te verminderen. Omdat het syndroom het risico op nierfalen en longbeschadiging verhoogt, is het essentieel om regelmatig je nierfunctie en longfunctie te laten controleren. Regelmatige medische opvolging is noodzakelijk om eventuele verergering van de aandoening tijdig te signaleren.

Ondersteun de nierfunctie door een geschikt voedingspatroon

Het onderhouden van een gezond voedingspatroon is cruciaal voor patiënten met het Goodpasture-syndroom, vooral omdat de nieren vaak worden aangetast. Het is belangrijk om je arts of een diëtist te raadplegen om een passend voedingsplan op te stellen dat de belasting van de nieren minimaliseert. Vermijd een te hoge inname van natrium, eiwitten en fosfor, omdat deze stoffen de nieren kunnen belasten. Een evenwichtig voedingspatroon met veel groenten, fruit en volkorenproducten kan de algehele gezondheid ondersteunen en bijdragen aan het behoud van een goede nierfunctie.

Zorg voor voldoende rust en slaap

Het lichaam heeft extra rust nodig om te herstellen van de ontstekingen die het gevolg zijn van het Goodpasture-syndroom. Voldoende slaap en rust zijn van groot belang om het immuunsysteem te ondersteunen en de genezing te bevorderen. Probeer een slaaproutine te ontwikkelen die ervoor zorgt dat je elke nacht voldoende slaapt, aangezien slaap essentieel is voor herstel en het verminderen van stress.

Wees voorzichtig met fysieke inspanning en activiteiten

Hoewel lichaamsbeweging belangrijk is voor de algehele gezondheid, is het bij het Goodpasture-syndroom cruciaal om lichamelijke activiteiten te vermijden die te intens of belastend zijn voor het lichaam. Overleg met je arts voordat je met een nieuw trainingsregime begint. Matige activiteiten zoals wandelen of yoga kunnen nuttig zijn, zolang ze je niet overbelasten. Het is belangrijk om altijd naar je lichaam te luisteren en voldoende pauzes in te lassen om uitputting te voorkomen.

Bescherm jezelf tegen infecties

Patiënten met het Goodpasture-syndroom kunnen een verzwakt immuunsysteem hebben door de behandeling met immunosuppressiva. Dit maakt het belangrijk om extra voorzichtig te zijn met infecties. Zorg ervoor dat je de aanbevolen vaccinaties krijgt, zoals de griepprik en pneumokokkenvaccinatie, en vermijd contact met mensen die ziek zijn. Was regelmatig je handen en neem voorzorgsmaatregelen om contact met ziektekiemen te vermijden.

Ondersteun je mentale gezondheid en zoek psychologische hulp indien nodig

Het omgaan met een ernstige ziekte kan mentaal zwaar zijn. Het kan nuttig zijn om psychologische ondersteuning te zoeken, zoals therapie of counseling, om met de emotionele en mentale impact van het Goodpasture-syndroom om te gaan. Stress en angst kunnen het herstel belemmeren, dus het vinden van manieren om je mentale welzijn te ondersteunen is net zo belangrijk als fysieke zorg. Het kan helpen om je zorgen te bespreken en copingstrategieën te leren om de emoties die met de ziekte gepaard gaan te beheersen.

Zorg voor een gezonde longfunctie door rook- en luchtvervuiling te vermijden

Omdat het Goodpasture-syndroom de longen aantast, is het belangrijk om alles te doen om je longen gezond te houden. Vermijd roken, aangezien tabaksrook de longen verder kan beschadigen en ontsteking kan verergeren. Probeer ook om niet in gebieden met veel luchtvervuiling te verblijven, omdat dit je longen extra kan belasten. Het creëren van een schone luchtomgeving kan ook helpen, vooral als je in een stedelijke omgeving woont.

Monitor je gezondheid op tekenen van complicaties

Aangezien het Goodpasture-syndroom ernstige complicaties kan veroorzaken, zoals nierfalen en longbloedingen, is het belangrijk om je gezondheid goed in de gaten te houden. Let op symptomen zoals hoesten met bloed, kortademigheid, gezwollen benen of vermoeidheid die niet verdwijnt. Als je deze symptomen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met je arts. Het vroegtijdig herkennen van complicaties kan levensreddend zijn en zorgt ervoor dat de behandeling snel kan worden aangepast.

Stel een ondersteunend netwerk op

Het hebben van een netwerk van steun van familie, vrienden en zorgverleners is essentieel wanneer je met het Goodpasture-syndroom leeft. Dit netwerk kan je helpen bij praktische zaken zoals het plannen van afspraken, het bieden van emotionele steun en het helpen met dagelijkse taken. Het delen van je ervaringen met anderen die dezelfde aandoening hebben, kan ook helpen om je gevoel van verbondenheid en steun te vergroten.

Het leven met het Goodpasture-syndroom kan een uitdaging zijn, maar door deze praktische tips toe te passen en samen te werken met zorgprofessionals, kun je de ziekte beter beheren en je algehele welzijn verbeteren.

Misvattingen rond Goodpasture-syndroom

Goodpasture-syndroom is een zeldzame ziekte die alleen de longen aantast

Het Goodpasture-syndroom kan zowel de longen als de nieren aantasten, waarbij het immuunsysteem schade aanricht aan het longweefsel en de nierfilter. Het is niet alleen beperkt tot de longen.

Iedereen kan het Goodpasture-syndroom krijgen

Het Goodpasture-syndroom komt voornamelijk voor bij jongvolwassenen en middelbare leeftijd, en het is vaak vaker bij mannen dan bij vrouwen. Hoewel het zeldzaam is, is het niet iets waaraan iedereen vatbaar is. Factoren zoals genetica en omgevingsfactoren spelen een rol in het risico.

Goodpasture-syndroom is altijd dodelijk

Hoewel het Goodpasture-syndroom een ernstige aandoening is die kan leiden tot nierfalen of ademhalingsproblemen, kunnen de meeste patiënten worden behandeld met immunosuppressieve therapieën en plasmasferese om schade te verminderen. Vroegtijdige diagnose en behandeling kunnen de prognose verbeteren.

De symptomen van Goodpasture-syndroom zijn altijd duidelijk en snel merkbaar

De symptomen van Goodpasture-syndroom, zoals hoesten, kortademigheid en bloed in de urine, kunnen zich geleidelijk ontwikkelen en soms moeilijk te herkennen zijn. Het kan enige tijd duren voordat de aandoening volledig tot uiting komt, wat de diagnose bemoeilijkt.

Een gezonde levensstijl kan het Goodpasture-syndroom voorkomen

Hoewel een gezonde levensstijl altijd belangrijk is voor het behoud van een goede gezondheid, kan het Goodpasture-syndroom niet volledig worden voorkomen door een gezond dieet of levensstijl, aangezien het meestal wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie.

Beeldvormende onderzoeken kunnen het Goodpasture-syndroom altijd snel identificeren

Beeldvormende onderzoeken zoals röntgenfoto's of CT-scans kunnen helpen bij het detecteren van longbeschadiging, maar de diagnose wordt meestal bevestigd door bloedonderzoeken die de aanwezigheid van specifieke antilichamen aantonen.

Goodpasture-syndroom kan worden genezen met medicijnen

Er is momenteel geen genezing voor het Goodpasture-syndroom, maar het kan worden beheerd met behandelingen zoals corticosteroïden en andere immunosuppressieve medicijnen. Het doel van de behandeling is om de immuunrespons te onderdrukken en de schade aan de longen en nieren te verminderen.